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药物动力学在新药研究中的应用

T细胞外周淋巴瘤

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600216浙江医药

药物动力学在新药研究中的应用

1、药物代谢动力学 (pharXXcokinetics), 是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 随时间变化的过程及规律的一门学科。新药的开发、药物的评价以及临床药物的治疗都离不开药物代谢动力学。纵观国内国际的药物研发历史 , 刚初始的偶然性、经验性的药物研究已经发展到现今的系统性科学性研究。美国最近一项报告指出 , 药物研究过程中只有 10% 的新药候选物可进入市场 , 而大约 40%的药物是由于无体内活性或药物代谢动力学参数不佳而遭淘汰。药物代谢动力学越早的介入到药品研发中 , 就能越早的排除药物代谢动力学参数不理想的候选化合物 , 从而更好的控制药物研发时间 , 降低药物研发成本。另外 , 药物代谢动力学新的研究进展也可以为药物创新提供不一样方法途径。高通量筛选、药物作用新靶标、信息技术等新的药物筛选模型和技术加快了新药研究速度。本文就药物代谢研究在新药设计和新药开发及应用等方面的作用作一论述。

2、药物代谢动力学性质是除药效外考察新药的另一个重要筛选指标。低毒性、稳定的作用时间以及良好的生物利用度是理想药物不可或缺的 3 个要素。然而很多药物并不能满足临床要求 , 出现的问题可能为毒性太高、代谢太快、药效强度不大、吸收不好生物利用度低等。因此根据药物代谢试验反映出来的问题需要对药物的“hot-spot”进行该造。

3、 1 对药物分子进行改造 , 使其在体内不经代谢 对先导药物进行结构改造可得到在体内不代谢或仅经水解酶代谢的候选物。在体内不经代谢 , 可以避免系统酶对药物分子的生物转化 , 从而减少甚至避免活性代谢产物或者毒性代谢产物的产生。由焦X酸盐改造而来的骨吸收XXX双X酸盐(bisphosphonates) 正是如此。在体外焦X酸盐可以通过与X酸钙的结合从而阻止X酸钙晶体的进一步变化 , 但焦X酸在体内较易水解 , 无法实现与X酸钙的结合 , 但如果将焦X酸中的 P-O-P 键用 P-C-P 键取代时 , 可以得到与焦X酸盐有相似活性的双X酸盐 , 其在体内的代谢途径只有肾排泄。因此 , 这类安全、低毒的药物在药物设计中常被应用。但是体内存在多种代谢酶 , 作用底物广泛 , 因此机理开发药物较难得到。

4、 2 对药物分子进行改造 , 增强其代谢稳定性 大部分药物进入体内要经过 P450 酶系统的作用 , 经过酶的处理 , 药物活性大多减弱或者消失 , 若对药物进行分子改造 , 阻止其被酶处理快速失活 , 则可相应增强药物效果。最早用于口服的头孢菌素类药物头孢菌素Ⅲ ( 先锋霉素Ⅲ , cephaloglycin) 在体内吸收后被代谢为去乙酰头孢霉素Ⅲ , 其体外抑 G- 菌的作用减弱为母药的 1/4~1/8。若将药物分子中的. 3CHOCOCH3改为 3-CH3 ( 先锋Ⅳ cephalexin ) 后 , 代谢稳定性增加。

T细胞外周淋巴瘤

1、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组侵袭性强、预后差的疾病，常规化疗疗效不佳，复发或进展（R/R）率高。近年来，新药治疗R/R PTCL取得了良好进展。单XX抗体、表观遗传调控药物、信号通路XXX、免疫检查点XXX等新药单药在临床试验中显示出一定疗效，总体反应率（ORR）可达20%~30%，在某些亚型中甚至更高。不同作用机制新药的联合进一步提高了单药疗效，例如罗米地辛联合5-氮杂胞苷、罗米地辛联合普拉曲沙等。未来期待更好的药物组合方式以及新药和传统化疗的联合，以进一步提高疗效。笔者就PTCL的新药研究进展进行综述。

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1、 Pathogenesis of diabetic and ischemic complications and drug discovery;? Cellular osmotic, oxidative and ischemic stress;? Development, degeneration and regeneration;? Diabetes mellitus and diabetes insipidus;? Stem cells and drug discovery for stroke, Alzheimer’s Disease, Parkinson’s and depression;? BiopharXXceutical research for vascular disease.

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1、PD-1是重要的免疫检查点，在所有活化的T细胞中都有表达，作为一种抑制性受体，它保证T细胞不被过度XX。肿瘤细胞上的PD-L1通过与T细胞上的PD-1相互作用，降低T细胞功能信号，从而使肿瘤细胞获得免疫逃逸【1, 2】。在一些慢XX毒感染中，PD-1也会在耗竭的CD8 T细胞上过表达，抑制T细胞反应（图1）。

2、免疫检查点阻断疗法通过抑制PD-1等免疫检查点，增强了T淋巴细胞的免疫活性，允许T细胞更加有效地消灭癌细胞，为肿瘤免疫治疗打开了一扇新的大门，因而获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。目前，PD-1检查点阻断疗法已经用于治疗多种难治性实体瘤（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤）【2-4】。PD-1XXX的开发也促进了对PD-1挽救衰竭CD8 T细胞中分子机制的理解。

3、然而，PD-1XXX还有许多短板，多项临床试验中均发现PD-1和PD-L1抗体阻断导致全身免疫紊乱，长期治疗还会诱导自身免疫疾病的发生【5】。此外，PD-1抑制停止后还可能导致病原性免疫反应的增强，这很可能与CD8 T 细胞免疫记忆的缺失有关【6】。想要解决PD-1XXX这些副作用，还需要进一步探索PD-1信号如何调节记忆CD8 T 细胞的发展和维持。

4、记忆CD8 T 细胞能在体内持续存在几十年，具有不依赖抗原、多能性及对二次攻击快速响应的特性。在一些慢XX毒感染和肿瘤中，单独依靠效应CD8 T细胞不足以诱导肿瘤消除，需要长期存活的记忆CD8 T 细胞维持持续的抗肿瘤免疫。少数研究发现PD-1XXX会使记忆性T细胞减少【7】。因此，PD-1如何影响记忆CD8 T 细胞值得深入研究。