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川芎白芷药对对偏头痛小鼠行为学及血清NO、CGRP和IL-6含量的影响论文

 人参与  2025-01-10 10:15:00  分类 : 医学  点这评论  作者：团论文网  来源：https://www.tuanlunwen.com/
　　[摘要]目的考察川芎白芷药对对偏头痛小鼠行为学及血清一氧化氮（nitric oxide,NO）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide,CGRP）和白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）含量的影响，探讨川芎白芷药对对偏头痛的作用机制。方法选取广西医科大学第二附属医院购买的56只SPF级雄性C57BL/6小鼠为研究对象，选取川芎白芷药对的指标性成分阿魏酸、欧前胡素为治疗药物，按处理方法不同将健康雄性小鼠随机分为7组，即空白组、模型组、阳性对照组、阿魏酸组、欧前胡素组、阿魏酸+欧前胡素低剂量组和阿魏酸+欧前胡素高剂量组，每组8只。采用硝酸甘油腹腔注射的方法**偏头痛小鼠模型。造模成功后，对各组小鼠进行行为学考察，并检测血清中的NO、CGRP和IL-6的含量。结果与对照组偏头次数（9.25±2.77）次比较，0~30 min内模型组小鼠挠头次数（26.25±4.60）次增加，阳性对照组（13.25±3.23）次，欧前胡素组（19.13±3.89）次，阿魏酸组（18.75±2.77）次，阿魏酸+欧前胡素低剂量组（16.88±2.52）次，阿魏酸+欧前胡素高剂量组（12.38±2.18）次，组间比较，差异有统计学意义（F=23.89，P<0.01）。模型组小鼠血清中NO、CGRP和IL-6的含量升高，差异有统计学意义（P均<0.05）。给予阿魏酸、欧前胡素或低、高剂量的阿魏酸+欧前胡素联合治疗后均能减少受试小鼠的挠头次数，并降低小鼠血清中NO、CGRP和IL-6的含量，其中阿魏酸+欧前胡素高剂量组的降幅最大，差异有统计学意义（P均<0.05）。结论阿魏酸配伍欧前胡素后可有效改善偏头痛小鼠的症状，提示川芎白芷药对对偏头痛小鼠的作用机制可能与减少偏头痛小鼠血清NO、CGRP和IL-6水平含量有关。

　　[关键词]川芎；白芷；阿魏酸；欧前胡素；偏头痛

　　偏头痛是常见的神经性疾病，对患者的生活质量造成严重影响[1]。川芎白芷药对治疗偏头痛历史由来已久，且已在临床上取得了一定疗效。川芎白芷作为药对配伍，两药合用后祛风止痛通络效果更好，临床常用配伍例为1︰1[2]，但其配伍的物质基础研究尚未完善。《中国药典》（2020年版）中将阿魏酸和欧前胡素分别列为川芎和白芷的指标性成分[3]，现代研究显示阿魏酸可抗血小板聚集、镇痛、缓解血管痉挛[4]，欧前胡素具有抗炎、镇痛、抗菌、抗肿瘤等作用[5]。因此，本研究选用阿魏酸与欧前胡素进行配伍，利用硝酸甘油制备小鼠偏头痛模型，观察配伍后对偏头痛小鼠行为学的变化，并检测其对血清一氧化氮（nitric oxide,NO）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide,CGRP）和白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）含量的影响，为探讨阿魏酸配伍欧前胡素治疗偏头痛的作用机制提供一定的理论依据。现报道如下。

　　1材料

　　1.1药品与试剂

　　阿魏酸（纯度≥99%，批号：B2423719）、欧前胡素（纯度≥98%，批号K2110695）购自上海阿拉丁试剂有限公司，硝酸甘油注射液（批号：20231107）购自北京益民药业有限公司，琥珀酸舒马普坦胶囊（生产批号：202207011）购自湖南九典制药股份有限公司，CGRP含量检测试剂盒（批号：202404280901）、IL-6含量检测试剂盒（批号：202404280901）均购自泉州睿信生物科技有限公司，NO含量检测试剂盒（批号：20240418）购自南京建成生物工程研究所。

　　1.2动物

　　广西医科大学第二附属医院56只SPF级雄性C57BL/6小鼠（体质量20±2 g）购自河南斯克贝斯生物科技股份有限公司[许可证号：SCXK（豫）2020-0005，实验动物质量合格证号：No.410983241100312287）。本研究经实验动物福利伦理委员会批准。

　　1.3仪器

　　XB 220A型分析天平（瑞士Precisa公司），Vortex-Genie2型漩涡混合器（美国Scientific Indus⁃tries公司），VCX750型超声波破碎仪（美国Sonics公司），Allegra 64R型高速冷冻离心机（美国Beckman Coulter公司），xMark型多功能酶标仪（美国Bio-rad公司）。

　　2方法

　　2.1分组与给药

　　将小鼠于动物饲养中心喂养1周，随机分为7组，即空白组（对照组）、模型组、舒马普坦（阳性对照组）、阿魏酸+欧前胡素低剂量组、阿魏酸+欧前胡素高剂量组、阿魏酸组、欧前胡素组，每组8只。于造模前通过灌胃预防给药7 d，1次/d。口服药物粉末溶于5‰羧基甲基纤维素钠溶液中。阿魏酸组：阿魏酸40 mg/（kg·d）；欧前胡素组：欧前胡素40 mg/（kg·d）；阿魏酸+欧前胡素低剂量组：阿魏酸40 mg/（kg·d）+欧前胡素40 mg/（kg·d）；阿魏酸+欧前胡素高剂量组：阿魏酸80 mg/（kg·d）+欧前胡素80 mg/（kg·d）；阳性对照组：琥珀酸舒马普坦5.83 mg/（kg·d）。空白组、模型组给予同等体积的溶媒灌胃。

　　2.2偏头痛模型造模—急性偏头痛模型

　　在第7天给药后30 min采用硝酸甘油对大鼠进行造模：分别腹腔注射硝酸甘油注射剂10 mg/kg，复制实验性偏头痛动物模型。观察并记录造模30 min左右大鼠的行为变化。造模后的大鼠出现前肢频繁挠头，两耳发红，爬笼次数增多，情绪烦躁不安等现象，且这些现象维持约3 h后，大鼠转为蜷卧活动减少的状态，说明偏头痛模型复制成功。

　　2.3行为学研究

　　皮下注射硝酸甘油进行模型复制时起，观察模型复制后小鼠在0~30 min内的挠头次数。

　　2.4药效学研究

　　给药结束后收集血液制备血清，所有样本均置于-20℃冰箱保存。运用微板法检测血清中的NO含量；运用酶联免疫吸附法检测血清中降钙素基因相关肽CGRP和IL-6的含量。

　　2.5统计方法

　　选择SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。经Shapiro-Wilk检验符合正态分布的计量资料（挠头次数，NO、CGRP和IL-6含量）用(±s）表示，组间比较行两独立样本t检验，多组比较行单因素方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

　　3结果

　　3.1 7组小鼠动物行为学对比

　　注射硝酸甘油进行造模后，除对照组外，其余各组小鼠的挠头次数增多，说明造模成功。其中模型组挠头次数最多，与模型组比较，各剂量组在0-30 min区间，受试小鼠挠头次数均减少，差异有统计学意义（P均<0.05）。阿魏酸配伍欧前胡素给药后，小鼠挠头次数均比阿魏酸组和欧前胡素单药治疗组的挠头次数减少；与阿魏酸+欧前胡素低剂量组相比，阿魏酸+欧前胡素高剂量组挠头次数有所减少，差异有统计学意义（P均<0.05）。见表1。
 

 
　　3.2 7组小鼠血清NO、CGRP和IL-6含量比较

　　与对照组比较，模型组小鼠血清中NO、CGRP和IL-6的含量均有所升高，给予阿魏酸、欧前胡素或低、高剂量的阿魏酸+欧前胡素联合治疗后均能降低小鼠血清中NO、CGRP和IL-6的含量，差异有统计学意义（P均<0.05）。NO、CGRP和IL-6含量在阿魏酸+欧前胡素低剂量和高剂量组的降幅大于阿魏酸和欧前胡素单药治疗组，差异有统计学意义（P均<0.05）。阿魏酸+欧前胡素高剂量组中NO、CGRP和IL-6含量均低于阿魏酸+欧前胡素低剂量组，差异有统计学意义（P均<0.05）。见表2。
 

 
　　4讨论

　　偏头痛是临床上常见的原发性头痛，其信号传导通路被异常激活或抑制。MAPK信号传导通路可由不同的刺激而激活，增加了促炎细胞因子及其他疼痛介质的含量，导致神经性疼痛的加剧[6]。在偏头痛动物模型中，在发作期cAMP/PKA/CREB信号激活，随之导致了cAMP和CGRP水平升高[7]。NO加速了IκBα-NF-κB复合物的降解，NF-κB使炎性介质表达过多，导致了偏头痛的发作[8]。

　　传统中医治疗偏头痛主要以“祛风”“活血”“散淤”为主。川芎具中药里的活血行气，白芷搭配川芎使用后，增加了祛除风邪的功效。前人在治疗头风时川芎、白芷比例以1︰1或接近1︰1的情况最多。苏瑾等[9]发现治疗头痛的核心组合就包括阿魏酸和欧前胡素。欧前胡素主要药理作用包括抗炎、镇痛、抗过敏以及治疗心血管及神经系统疾病[10]。阿魏酸钠具有抗炎、改善微循环和血管平滑肌痉挛、免疫调节等作用[11]。《中国药典》中要求川芎中阿魏酸含量≥0.1%，白芷中欧前胡素≥0.08%。因此，本研究采取阿魏酸配伍欧前胡素1︰1的比例进行考察，探索配伍前后对偏头痛小鼠的影响。

　　NO具有扩张血管、参与信息传递等作用，参与了偏头的病理过程。因此，本研究采用硝酸甘油注射的方式建立偏头痛小鼠模型。结果显示，在造模小鼠挠头次数高于空白组，在给予治疗药物后，小鼠挠头次数均有所减少。CGRP具有较强的扩张血管活性，可促进炎症、条件神经元敏化。IL-6是机体重要促炎性因子，在偏头痛急性发作时的状态下会急剧升高[12]。

　　本研究结果显示，阿魏酸单药组和欧前胡素单药组均能降低血清中的NO、CGRP、IL-6的含量（P均<0.05），提示这两种单体药物对偏头痛产生的指标性物质起到下调作用。通过进一步分析，发现阿魏酸配伍欧前胡素低剂量组和高剂量组对单药组的NO、CGRP、IL-6下调作用更为显著，且高剂量组优于低剂量组（P均<0.05）。这可能与川芎白芷药对发挥了协同作用有关，但其具体的机制还深入验证。

　　综上所述，阿魏酸配伍欧前胡素后可有效改善偏头痛小鼠的症状，提示川芎白芷药对对偏头痛小鼠的作用机制可能与减少偏头痛小鼠血清NO、CGRP和IL-6水平含量有关。

　　[参考文献]

　　[1]翟庆龄,董晓梦,谢丹娜,等.偏头痛发病机制中信号传导通路相关研究进展[J].中风与神经疾病杂志,2021,38(12):1135-1137.

　　[2]杨胜,张定堃,苏柘僮,等.川芎-白芷药对不同配比不同剂型对偏头痛动物模型的影响[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(14):225-228.

　　[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].2020年版.中国医药科技出版社,2020:42,109.

　　[4]Li JM,Zhao YH,Zhong GC,et al.Synthesis of ferulic acid derivatives and their inhibitory effect on platelet ag⁃gregation[J].Yao Xue Xue Bao,2011,46(3):305-310.

　　[5]李晓强,谭余庆,李慧杰,等.欧前胡素药理作用及机制研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2020,26(18):196-201.

　　[6]Lai T,Chen L,Chen X,et al.Rhynchophylline attenu⁃ates migraine in trigeminal nucleus caudalis in nitroglycerin-induced rat model by inhibiting MAPK/NF-small ka,CyrillicB signaling[J].Mol Cell Biochem,2019,461(1/2):205-212.

　　[7]Guo S,Olesen J,Ashina M.Phosphodiesterase 3 inhibi⁃tor cilostazol induces migraine-like attacks via cyclic AMP increase[J].Brain,2014,137(11):2951-2959.

　　[8]Yao G,Man YH,Li AR,et al.NO up-regulates migraine-related CGRP via activation of an Akt/GSK-3β/NF-κB signaling cascade in trigeminal ganglion neu⁃rons[J].Aging(Albany NY),2020,12(7):6370⁃6384.

　　[9]苏瑾,唐仕欢,郭非非,等.含白芷方剂组方规律及核心药对"白芷-川芎"分子机制的研究[J].中国中药杂志,2018,43(7):1331-1337.

　　[10]Xian ZM,Choi YH,Zheng MY,et al.Imperatorin allevi⁃ates ROaS-mediated airwayremodeling by targeting the Nrf2/HO-1 signalingpathway[J].Biosci Biotechnol Bio⁃chem,2020,84(5):898-910.

　　[11]Li D,Rui YX,Guo SD,et al.Ferulic acid:A review ofits pharmacology,pharmacokinetics and derivatives[J].Life Sci,2021,284:119921.

　　[12]徐晓萌,张晓梅,姜尧佳,等.偏头痛发作期不同疼痛程度患者血浆HS-CRP与IL-6水平[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(21):144-147.
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