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【摘要】难治性幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染治疗是世界医学范围内的一个难解问题，Hp感染会导致一系列消化系疾病。由于Hp耐药性等相关原因，近年来根除Hp感染治疗指南也不断更新，临床上仍有一部分患者多次使用根除治疗方案仍未根除成功，并且呈现逐年增长的趋势，因此，寻找一种新思路研究有效的治疗方案已成为目前急需解决的问题。本文从难治性Hp感染耐药的原因、治疗难治性Hp感染研究现状进行归纳总结，为临床上治疗难治性Hp感染提供新思路。
【关键词】难治性幽门螺杆菌感染中西医
难治性幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染，“难治性”的定义存在一定的争议，2003年法国学者首次提出难治性Hp感染概念，认为“难治性”是根除失败≥2次。2017我国胡伏莲[1]教授认为“难治性”是根除≥3次。2021年美国消化病学会（American Gastroenterology Association，AGA）专家认为按照当前指南推荐的一线Hp根除治疗失败1次即为难治性Hp感染[2]。2022年我国最新的“国六指南”定义为：难治性Hp感染指至少连续2次规范的根除治疗依然未获得成功根除[3]。虽然“难治性”的定义因为种种原因难以标准化，但是Hp感染是有标准化的定义。Hp感染是一种感染性疾病，全球Hp感染率高达50%[4]。Hp感染与消化不良、胃炎、消化性溃疡和胃癌的发生密切相关[3]。胃癌是全球癌症相关死亡的第2大常见原因和第4大最常诊断的癌症[5-6]。因此根除Hp感染不仅可以有效预防消化性不良、胃炎、消化性溃疡等相关消化性疾病，而且最重要的一点是可以降低胃癌发生率。但是随着近几年来临床医生发现Hp根除率的逐年下降，这与多种因素有关，如耐药性、用药不规范及依从性差等，因此“难治性”Hp感染也就成了近几年来热议课题。所以加强该课题的研究已经迫在眉睫，既要从博大精深的中医经典中去探寻，又要加强现代医学的研究，使两者有效结合将“难治性”变成“根除”。
1难治性Hp感染原因
难治性Hp感染的原因，各位学者有不同的看法，总结起来主要有以下7点：（1）抗生素耐药；（2）抑酸不足；（3）宿主基因因素；（4）肠道菌群的变化；（5）药物使用不合理；（6）患者依从性差；（7）宣教不到位。齐乐等[7]研究显示，慢性萎缩性胃炎患者多重耐药Hp检出率较高，应根据药敏试验结果合理使用抗生素。也有研究表明，难治性胃炎中萎缩性胃炎Hp感染率较高，且对甲硝唑高度耐药[8]。Dong等[9]研究显示，Hp多次根除失败时胃菌群发生显著改变，Hp感染在一定程度上导致胃黏膜菌群失衡，主要体现在抑制胃中有益乳酸菌的生长。Song等[10]认为Hp感染是世界范围内的一个重要问题，已经发布了几个指南，以实现成功根除。但是，仍有部分患者在治疗后仍感染Hp。临床医生应确定导致治疗失败的原因，并找到策略来解决它们。加强医患关系、药物管理、减少不良反应提高依从性，可以让远程医疗或智能手机应用程序在当代世界中发挥作用。
2难治性Hp感染治疗现状
2.1西医治疗
2.1.1合理有效用药
Saeed等[11]认为Hp感染的根除失败可能在胃部疾病的进展中发挥因果作用，对有症状的成人患者进行了为期1年共2个阶段的胃黏膜活检，分析治疗方案与难治性感染、序列类型（sequence types，STS）、最小抑菌浓度（minimal inhibit concentration，MIC）值的变化及组织病理学变化的关系，结果显示，Hp感染阳性率为32.3%；在参与第2阶段研究的25名患者中，14名（56.0%）证实了Hp的持续感染，对克拉霉素（49.0%vs 64.3%）、甲硝唑（76.4%vs 100.0%）和环丙沙星（45.0%vs 57.1%）的耐药率有显著性差异。虽然难治性感染患者的再出现株STS没有改变，但克拉霉素和环丙沙星的MIC值增加了2倍；而环丙沙星方案成功率较高，77.0%的患者发现含甲硝唑方案无效。不适当的药物治疗对难治性Hp感染有影响，这可能导致抗生素耐药水平的上升和病理疾病的进展[12]。
2.1.2各种抗生素耐药
Kuo等[13]研究探讨难治性Hp分离株的耐药性，耐药率分别为阿莫西林34.1%、克拉霉素92.7%、甲硝唑65.9%、左氧氟沙星85.4%、利福布汀29.3%；对克拉霉素和左氧氟沙星的双重耐药率为73.2%。难治性Hp耐药率极高，已成为治疗挑战的主要考虑因素。Shrestha等[14]旨在分析南亚地区常用抗生素治疗Hp的耐药率，通过系统评价和荟萃分析，结果显示常见抗生素耐药性的发生率：克拉霉素27%，甲硝唑69%，四环素16%，阿莫西林23%，环丙沙星12%，左氧氟沙星34%，呋喃唑酮14%。Dascălu等[15]认为Hp感染的流行率在世界范围内各不相同，与社会经济地位呈间接比例。对根除疗法的反应在很大程度上取决于每个地理区域特有的抗生素耐药性；鉴于抗微生物耐药性（尤其是对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星）的日益普遍，成功根除Hp已成为一个关键且具有挑战性的问题。
2.1.3建立药敏试验或基因检测实现个体化治疗
Liou等[16]认为面对抗生素耐药率的上升，建议在根除Hp感染治疗前进行药敏试验以提供个性化治疗。如果没有药敏试验，根据当地抗生素耐药性的流行情况进行人群特异性治疗是一种替代方法。药敏试验或基因型耐药应在2次或2次以上根除失败后确定。Xin等[17]认为2次或2次以上根除Hp失败的患者通常被称为难治性患者，难治性Hp感染发生率仅10%~20%，但随着各地区对抗生素耐药率的增加，难治性Hp感染的治疗逐渐成为临床医生面临的难题。以铋剂四联疗法为基础的治疗通常能取得较好的效果。同时，在条件允许的情况下，建议根据药敏试验或基因型耐药进行治疗。Zi等[18]也认为培养或分子方法指导治疗可使难治性Hp感染患者实现个体化，并实现较高的根除率。Hp耐药突变的检测具有良好的临床应用前景。
2.1.4肠道菌群的变化
Dong等[19]设计一项临床回顾性研究，涉及32名受试者，分为初治Hp感染患者、Hp阴性患者、难治性Hp感染患者，收集本中心生物库胃黏膜样本进行16S rRNA测序分析，并通过基于群落标记基因序列丰度预测菌群功能丰度的软件（Phylogenetic Investigation of Communities by Reconstruction of Unobserved States，PICRUSt）预测细菌功能。其结果显示，Hp多次根除失败时胃菌群发生显著改变。多发性Hp根除史，Hp感染在一定程度上导致胃黏膜菌群失衡，主要体现在抑制胃中有益乳酸菌的生长。难治性Hp感染患者发生胃癌的风险可能高于其他Hp阳性患者。Yu等[20]研究发现生物相容性活性氧（reactive oxygen species，ROS）纳米发电机在胃酸性条件和超声辐照下产生大量ROS，在不破坏肠道菌群稳态的情况下有效治疗耐药Hp感染。
2.1.5宣教与心理疏导提高依从性
许俊宏等[21-22]认为采用双轨增益教育模式对Hp感染老年病例施加干预，可显著提升该类病例的健康知识掌握度与健康管理依从率，降低复发率。Song等[10]认为Hp感染是世界范围内的一个重要问题，已经发布了几个指南，以实现成功根除，但是仍有部分患者在治疗后仍感染Hp，为了提高依从性，远程医疗或智能手机应用程序可能会在当代世界中发挥作用。
2.1.6西药治疗
Vieira等[23]在美国国家医学图书馆的PubMed检索平台上，基系统综述的首选报告项目和Meta分析指南，对难治性Hp感染根除治疗进行了系统检索，结果纳入平均根除率作为挽救治疗分析的28项研究，其中21项研究被纳入三线治疗的平均根除率分析，他们推荐在大环内酯类耐药率较低的地区使用以西他沙星为基础的含伏诺拉生的三联疗法；在已知对大环内酯类抗生素耐药或无法获得铋剂的地区，推荐使用以利福布汀为基础的三联疗法。杨智炜等[24]探讨Hp经含克拉霉素的四联疗法、含呋喃唑酮的四联疗法根除的临床效果，抽取2020年1月—2022年10月中山大学附属第三医院粤东医院收治的Hp感染患者250例，呋喃唑酮组（FZD组）和克拉霉素组（CLA组），各125例；CLA组：标准四联用药，FZD组：标准四联用药+呋喃唑酮，持续治疗14 d，结果显示本地区Hp根除采用含呋喃唑酮与克拉霉素的四联疗法均有明显效果，不良反应低，但含呋喃唑酮方案的药物经济成本相较于含克拉霉素方案更低，且含呋喃唑酮方案每增加1个单位效果所需要的成本费用低。
综上所述，研究者们是从难治性Hp感染的原因为出发点，从而采取相应的临床研究方法，得出相关的结论，从源头找出解决的办法，为临床研究与应用提供了新的思路与方法。
2.2中医治疗
研究已经证实，祖国医学在根除Hp感染中具有独特的优势，其中无论是单味中药还是中药组合方剂联合其他中医治疗都可以明显有效抑制或根除Hp感染，其中单味中药主要集中在清热解毒药及扶正祛邪药[25]。以下从单味中药研究与中药组合加其他中医治疗两方面进行归纳。
2.2.1单味中药
林意珊等[26]检索2017年1月多个数据库中有关中医药治疗Hp感染相关文献，并建立数据库利用软件进行分析，结果显示，治疗Hp的中药以清热解毒、健脾益气为主，清热解毒药以黄连、蒲公英使用较多，健脾益气药则多用甘草、党参、白术、茯苓、黄芪等。王迪等[27]探索中医药治疗Hp感染的用药规律，在多种数据库中进行检索，并运用SPSS统计学软件进行分析，结果显示，使用频次最高的三味药依次是炙甘草、黄连、蒲公英，按照药物类别排名靠前的是补气药、理气药、清热燥湿药。Hp感染治疗遵循扶正祛邪的治疗原则辨证论治[28]。
2.2.2中药组合加其他中医治疗
刘东亚等[29]采用前瞻性对照研究，分为A组和B组，A组：铋剂+标准三联疗法治疗，B组：荆花胃康胶丸+标准三联疗法治疗，疗程均为14 d，结果显示，B组Hp根除率高，不良反应少，症状改善更快。针灸治疗难治性Hp感染具有较好的效果，推拿及其他疗法如拔罐治疗难治性Hp感染具有较好的效果。王月[30]研究发现，中药复方制剂“芪连芩英汤”可以有效根除Hp，效果与西药三联接近，还能通过抑制核转录因子κB（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）表达来减轻胃黏膜的炎症反应，效果优于西药。明确了中药健脾清热燥湿方（芪连芩英汤）对Hp有抑制作用，不仅可以杀菌，还能抗炎。这个研究从中医药角度探索根除Hp的有效方案，对优化临床治疗有重要意义，能减少抗生素的使用，从而避免抗生素耐药、易复发、肠道菌群失调等问题，解决目前西医治疗的瓶颈。
虽然上述观点各有侧重，但从临床观察和治疗效果来看，中医治疗难治性Hp感染具有举足轻重的作用，对临床用药具有很大的启发，值得研究者们进一步探索挖掘。
2.3中西医结合治疗
单纯的中医或单纯的西医治疗难治性Hp感染，有各自的优缺点，那么将两者结合取长补短，则可达到最优解。
2.3.1中成药合西药治疗
章骥等[31]将155例慢性萎缩性胃炎伴Hp感染且曾使用常规四联疗法治疗但杀菌失败的患者随机分为观察组、对照组，将观察组依据患者中医症候分为湿热证型和肝胃不和证型，对照组予以铋剂四联疗法根除Hp，观察组在对照组基础上加服中成药蒲地蓝消炎口服液，整个疗程为2周，在治疗结束第4周复查Hp，评估每组Hp根除疗效，结果显示，蒲地蓝消炎口服液联合四联疗法根除Hp的疗效优于单纯四联疗法，且对湿热型患者根除Hp的效果更佳。
Ya等[32]单中心前瞻性研究纳入了连续2次或2次以上Hp治疗失败的患者，共招募122例既往Hp治疗失败的患者作为参与者，并随机（1∶1）分配到2个根除组，A组：标准四联疗法，14 d；B组：荜铃胃痛颗粒+标准四联疗法，14 d。对两种治疗方案的效果进行综合评价，荜铃胃痛颗粒联合标准四联疗法治疗难治性Hp感染的根除率较高，复发率较低；此外，这种联合治疗可以调节炎症反应，减少药物相关的不良反应。
2.3.2中药汤剂联合西药治疗
袁友辉等[33]共纳入2018—2020年按共识推荐方案治疗失败≥3次的Hp感染者65例，分为治疗组（33例）与对照组（32例），治疗组加味半夏泻心汤7 d+四联疗法10 d+益生菌7 d，对照组四联疗法14 d，两组均停药1个月后复查14C呼气试验，结果显示，加味半夏泻心汤联合西药分阶段治疗难治性Hp感染能显著提高根除率，并降低复发率，能明显改善患者症状，不良反应少。
钟成侃[34]研究采用自拟除幽方联合标准四联疗法治疗耐药性Hp感染疗效可靠性，结果显示，与单用西药四联相比，具有Hp根除率高、症状改善率高、副作用小、更加安全等优点。认为除幽方可以减轻Hp感染造成的胃部炎症，并抑制Hp感染所导致的Hp尿素酶A（ureaseA）DNA、Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）mRNA、髓分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）mRNA表达的增加，促进了高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein 1，HMGB1）mRNA的表达。
中西医结合治疗难治性Hp感染的效果优于单纯的中医或西医治疗，中药在抗菌的同时缓解西药带来的不良反应，这样中西医结合使Hp无处可逃，但是难治性Hp感染的治疗仍然是个难解之谜，这就需要在了解其原因后，加强相关方面的研究，为临床的工作提供更明确的指导[35]。
综上所述，通过对中西医治疗难治性Hp感染的文献进行综述发现，中药也能通过调节机体免疫功能、抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、增强胃黏膜屏障功能等方面发挥抗菌作用，同时也可减轻Hp耐药性的产生，并且中医疗法能改善胃肠道功能、提高胃黏膜血流量、促进Hp根除率等，还能缓解西药产生的不良反应，可在一定程度上弥补西医在临床治疗难治性Hp感染的不足。因此，中西医结合治疗难治性Hp感染具有很大的研究价值和临床应用前景。还可以从“难治”的原因出发采取相应的措施，如医生予以患者提供个性化和差异化的方案、合理且灵活使用抗Hp药物、进行宣教和心理疏导等。通过整合中西医治疗理念和方法，对提高难治性Hp感染的治疗效果、降低耐药性以及减少副作用具有重要意义。然而，目前关于中西医治疗难治性Hp感染的研究仍需进一步深化，期待为临床治疗提供更可靠的研究依据和更有效的指导。
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人参与 2024-09-07 11:47:45 分类 : 医学 点这评论 作者：团论文网 来源：https://www.tuanlunwen.com/
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