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PD-1/PD-L1联合CD8+T IL s在宫颈癌组织中的表达及临床相关性分析论文

 人参与  2024-09-07 11:16:06  分类 : 医学  点这评论  作者：团论文网  来源：https://www.tuanlunwen.com/
　　摘要：目的探讨宫颈癌组织中CD8+TILs和PD-1/PD-L1分子表达情况及临床相关性。方法选取蚌埠医学院第附属一医院2016年1月—2020年1月收治的152例宫颈癌患者作为本次研究对象。收集患者基本资料，应用免疫组化染色法对其PD-1/PD-L1阳性、CD8+TILs密度进行检测，按照PD-1/PD-L1表达和CD8+TILs密度情况将152例患者分为A组（n=40）、B组（n=59）、C组（n=43）、D组（n=10）。对PD-1/PD-L1、PD-L1/CD8+TILs密度与宫颈癌临床病理特征关系、CD8+TILs与PD-1/PD-L1的相关性分析情况予以分析，分析不同PD-1/PD-L1表达和CD8+TILs密度宫颈癌患者的生存情况。结果PD-L1和PD-1和阳性表达率65.13%、61.18%；PD-L1阳性表达和肿瘤大小、间质浸润深度、FIGO分期、淋巴结转移、宫旁浸润有密切联系（P<0.05）；PD-1阳性表达与宫颈癌临床病理特征无紧密关联（P>0.05）；CD8+TILs高密度和低密度分别为82例、70例，Spearman检验分析结果显示，PD-1和PD-L1表达分别与CD8+TILs密度呈正相关（r=0.742，P<0.001）和负相关（r=-0.385，P<0.001）；四组在肿瘤大小、FIGO分期、淋巴血管间隙侵犯方面比较差异显著（P<0.05）；FIGO分期、分化程度、淋巴血管间隙侵犯、淋巴结转移是影响宫颈鳞癌患者OS的独立因素；PD-L1阳性组的生存时间短于PD-L1阴性组（经Log-Rank检验，χ2＝20.986，P=0.000<0.05），CD8+TILs低密度组生存时间短于CD8+TILs高密度组（经Log-Rank检验，χ2＝40.788，P=0.000<0.05），D-L1-/CD8+TILs高密度组生存时间均高于其他三组（经Log-Rank检验，χ2=47.145，P=0.000<0.05）。结论PD-L1在宫颈癌中呈高表达，且PD-1和PD-L1表达分别与CD8+TILs密度呈正相关和负相关。PD-1/PD-L1联合CD8+TILs在宫颈癌的预后评估中具有较高的临床应用价值。

　　关键词：宫颈癌；PD-1；PD-L1；肿瘤浸润淋巴细胞；预后

　　0引言

　　我国宫颈癌发病率和死亡率近年来都呈现不同程度的上升趋势。需要警惕的是，我国HPV疫苗接种相对滞后，适龄女性子宫颈癌早期筛查率不足40%，癌前病变的规范化诊治也缺乏同质化管理，宫颈癌发病形势不容乐观。目前临床以子宫根治术等为宫颈癌的主要治疗手段，但对于晚期宫颈癌患者，其治疗效果欠佳，患者的生存率仍较低，因此迫切需要寻找新的生物标记物和治疗方式。PD-1/PD-L1是免疫细胞中重要的协同共刺激分子，是目前肿瘤免疫治疗重点研究的靶点[1]。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在多种恶性肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用，而CD8+T淋巴细胞及其分化的细胞毒性T淋巴细胞是重要的抗肿瘤效应细胞，与预后有紧密关联[2]。但目前有关PD-1/PD-L1、CD8+TILs在宫颈癌组织中的表达情况的报道较少，故本次实验将分析PD-1/PD-L1联合CD8+TILs在宫颈癌组织中的表达及临床相关性分析，现作如下报道。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　选取蚌埠医学院第附属一医院2016年1月—2020年1月收治的152例宫颈癌患者作为本次研究对象。

　　纳入标准：①符合宫颈癌相关诊断标准[3]；②近期未接受过放化疗；③所有观察对象均已了解研究相关内容且愿意加入本次研究。

　　排除标准：①精神异常者；②处于特殊生理阶段女性，如妊娠期或哺乳期。

　　1.2方法

　　收集患者的基本资料，主要包括患者年龄、肿瘤大小、宫颈癌国际妇产科联盟（FIGO）分期等。

　　将152例宫颈癌蜡块标本以2μm规格进行切片处理，开展免疫组化实验：将其置于60℃烤箱中烘烤2h，依次放入二甲苯、无水酒精、蒸馏水中进行脱蜡，随后进行阻断酶活性和抗原热修复处理。分别加入兔抗人PD-L1蛋白单克隆抗体、鼠抗人PD-1单克隆抗体、鼠抗人CD8单克隆抗体后，放置于37℃保温箱中，时间为1h，然后采用磷酸盐缓冲液进行冲洗后滴加二抗，放置于室温的保温箱中，时间为20min。最后进行显色、复染、脱水、封片处理。

　　1.3诊断标准

　　按照PD-1/PD-L1表达和CD8+TILs密度情况将152例患者分为PD-L1+/CD8+TILs高、密度组低密度组（A组=40，B组=59）及PD-L1-/CD8+TILs高密度组、低密度组（C组=43，D组=10）。

　　其中PD-1/PD-L1阳性阈值定义为5%，肿瘤细胞和肿瘤间质浸润淋巴细胞PD-L1≥5%则判定为PD-1/PD-L1阳性。取CD8+TILs细胞的5个高倍视野(×400）对其阳性细胞比予以计算并得出平均值。阳性细胞比例<10%；0%~39%；40%~90%依次为低、中、高表达。

　　1.4随访

　　通过电话随访明确患者生存情况。患者手术至末次随访或死亡的时间为总生存时间。随访截至2020年7月。

　　1.5统计学分析

　　采用SPSS 20.0软件进行数据分析，计量资料描述采用标准差（x—±s）表示，两组间差异采用t检验，计数资料描述以百分率（%）表示，两组间差异采用χ2检验；Spearman检验分析CD8+TILs和PD-1/PD-L1的相关性；采用Cox比例风险回归模型行多因素分析，P<0.05表明差异具有统计学意义。

　　2结果

　　2.1 PD-1/PD-L1表达情况

　　PD-L1和PD-1和阳性表达率分别为65.13%（99/152）、61.18%（93/152）。

　　2.2 PD-1/PD-L1表达宫颈癌临床病理特征的关系

　　PD-L1阳性表达和肿瘤大小、间质浸润深度、FIGO分期、淋巴结转移、宫旁浸润有密切联系（P<0.05）；PD-1阳性表达与宫颈癌临床病理特征无紧密关联（P>0.05），见表1。
 

 
　　2.3 CD8+TILs和PD-1/PD-L1的相关性分析

　　CD 8+TIL s高密度和低密度分别为8 2例（53.94%）、70例（46.05%）。同时Spearman检验分析结果显示，PD-1和PD-L1表达分别与CD8+TILs密度呈正相关（r=0.742，P<0.001）和负相关（r=-0.385，P<0.001）。

　　2.4 PD-L1/CD8+TILs密度组与宫颈癌临床病理特征的关系

　　四组在肿瘤大小、FIGO分期、淋巴血管间隙侵犯方面比较差异显著（P<0.05），见表2。
 

 
　　2.5预后分析

　　随访截至2020年7月，152例患者中，有36例患者在随访期间死亡。其中多因素分析结果表明，影响宫颈鳞癌患者OS的独立因素包括FIGO分期、分化程度、淋巴血管间隙侵犯、淋巴结转移，见表3。
 

 
　　采用Kaplan-Meier曲线分析发现，PD-L1阴性组的生存时间为（20.28±3.04）个月，PD-L1阳性组的生存时间为（61.15±9.17）个月，PD-L1阳性组的生存时间短于PD-L1阴性组（经Log-Rank检验，χ2＝20.986，P=0.000<0.05），见图1。
 

 
　　C D 8+T I L s高密度组生存时间为（60.46±9.06）个月，CD8+TILs低密度组生存时间为（20.57±3.08）个月，CD8+TILs低密度组生存时间短于CD8+TILs高密度组（经Log-Rank检验，χ2＝40.788，P=0.000<0.05），见图2。
 

 
　　PD-L1-/CD8+TILs高密度组生存时间为（61.08±9.15）个月，均高于PD-L1-/CD8+TILs低密度组、PD-L1+/CD8+TILs高密度组、PD-L1+/CD8+TILs低密度组（经Log-Rank检验，47.145，P=0.000<0.05），见图3。
 

 
　　3讨论

　　目前关于宫颈癌的发病机制尚不十分明确，多数研究认为主要是由于人乳头瘤病毒（HPV）感染所致。临床上对于宫颈癌患者的治疗以子宫根治术、放化疗为主，但对于晚期的宫颈癌患者，其临床疗效并不理想，患者的生存率较低，故寻找新的治疗手段仍是目前热议的焦点话题。

　　PD-1是一种负性共刺激分子，在机体正常生理情况下，D-1与PD-L1结合后能对免疫抑制功能起到一定的维持作用，防止自身免疫性疾病的发生；而机体在病理情况下，PD-1与PD-L1结合后则能对T细胞免疫起到抑制作用[4]。张雅莉[5]等在报道中称，当机体发生肿瘤时，肿瘤细胞PD-L1的表达上调的同时和肿瘤浸润T淋巴细胞表面的PD-1受体进行结合，能对T淋巴细胞的活化、增殖起到抑制作用。本次实验中，宫颈癌患者PD-L1、PD-1和阳性表达率分65.13%、61.18%，且PD-L1阳性表达受瘤大小、间质浸润深度、FIGO分期、淋巴结转移、宫旁浸润的影响，提示PD-L1在宫颈癌组织中的表达上调，且PD-L1阳性表达与宫颈癌的发生、发展、转移有紧密关联。

　　TIL在多种恶性肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用[6]。本次实验通过Spearman检验分析结果显示，PD-1和PD-L1表达分别与CD8+TILs密度呈正相关和负相关，分析原因可能是因为PD-L1/PD-1结合可抑制T细胞的增殖，进而能诱导免疫耐受，阻断PD-L1/PD-1通路，增强CD8细胞毒性T细胞功能，促进抗肿瘤免疫应答[7-8]。

　　为了进一步分析不同PD-L1表达、CD8+TILs密度宫颈癌患者生存情况，本次研究采用Kaplan-Meier曲线分析发现，与D-L1阴性组相比较，PD-L1阳性组的生存时间较短；与CD8+TILs低密度组相比较，CD8+TILs高密度组生存时间较短；且D-L1-/CD8+TILs高密度组生存时间均高于其他三组。表明PD-L1表达和CD8+TILs密度在宫颈癌患者预后评估中发挥重要作用，故对宫颈癌患者开展PD-L1和CD8+TILs密度的检查能有效为患者预后情况的评估提供支持，在宫颈癌诊疗预后中具有重要的临床意义。

　　综上所述，PD-L1在宫颈癌中呈高表达，且PD-1和PD-L1表达分别与CD8+TILs密度呈正相关和负相关。PD-1/PD-L1联合CD8+TILs在宫颈癌的预后评估中具有较高的临床应用价值。

　　参考文献

　　[1]宋琛,梁钢,史江波,等.PD-1/PD-L1和CD8+TILs在宫颈鳞癌组织中的表达及临床意义[J].临床肿瘤学杂志,2019,24(9):808-813.

　　[2]林伟,林雨虹,徐桂秋,等.宫颈癌患者PD-1/PD-L1、调节性T细胞的表达及临床意义[J].齐齐哈尔医学院学报,2022,43(12):1131-1135.

　　[3]中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.宫颈癌诊断与治疗指南(第四版)[J].中国实用妇科与产科杂志,2018,34(6):613-622.

　　[4]陈真云,牛洪朋,李晓红,等.循环肿瘤细胞PD-L1检测对宫颈癌同步放化疗预后的评估价值[J].中华肿瘤防治杂志,2022,29(15):1124-1130.

　　[5]张雅莉,李西川,张莉,等.宫颈癌组织FOX P 3、PD-1、PD-L1蛋白表达及其临床意义[J].天津师范大学学报(自然科学版),2022,42(6):16-22.

　　[6]杨杨,梁罗娇,周琛斐,等.CAⅨ联合CD8+TIL对宫颈癌淋巴结转移的预测价值[J].实用医学杂志,2021,37(12):1549-1553.

　　[7]高雯,邵株燕,郑增光,等.宫颈癌组织程序性死亡配体-1的表达及其与患者临床病理特征、预后的关系研究[J].浙江医学,2022,44(13):1392-1396,后插4.

　　[8]马紫瑜,朱逸飞,刘振华,等.PD-L1和肿瘤浸润淋巴细胞相关标志物在宫颈癌组织中的表达及临床病理意义[J].中华病理学杂志,2022,51(7):602-607.
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