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支气管镜下介入冷冻联合PD-1抑制剂治疗晚期肺癌患者的效果论文

 人参与  2024-09-07 12:03:03  分类 : 医学  点这评论  作者：团论文网  来源：https://www.tuanlunwen.com/
　　【摘要】目的：研究支气管镜下介入冷冻联合程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂治疗晚期肺癌患者的效果。方法：前瞻性选取2021年10月—2022年10月福建医科大学附属泉州第一医院收治的60例晚期肺癌患者。随机将其分为观察组及对照组，各30例。对照组给予PD-1抑制剂，观察组在对照组基础上给予支气管镜下介入冷冻治疗。比较两组临床疗效，治疗前后肿瘤指标、免疫功能、生活质量及毒副作用。结果：观察组临床疗效优于对照组，疾病总控制率（overall disease response rate，ORR）高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、细胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平均显著降低，观察组CA125、CYFRA21-1、CEA水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+均升高，CD4+/CD125+降低，观察组CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+均显著高于对照组，CD4+/CD125+低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组躯体、情绪、认知、角色和社会评分均升高，观察组躯体、情绪、认知、角色和社会评分均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组口腔黏膜炎、手足麻木、白细胞降低及血小板下降、蛋白尿、腹泻、恶心呕吐、肝功能异常发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：晚期肺癌患者采取支气管镜下介入冷冻联合PD-1抑制剂进行治疗，患者的免疫功能、肿瘤指标得到显著的改善，安全性较好，治疗效果显著。

　　【关键词】晚期肺癌支气管镜下介入冷冻肿瘤指标

　　肺癌是临床较为常见的恶性肿瘤，疾病的早期症状不典型，一旦确诊后大多数为中晚期，丧失手术时机，造成疾病的进展[1]。在对晚期肺癌患者的治疗中主要采取全身化疗治疗，通过对患者的化疗，进而发挥促进肿瘤细胞凋亡及抑制增殖作用，以期延长患者的生存时间[2]。支气管介入冷冻治疗是临床新型发展的非药物、非手术治疗手段，通过冷冻的方式对局部病灶部位的肿瘤细胞活性进行降低，引发其组织细胞内外的冰晶形成，随着细胞的脱水、电解质改变及膜蛋白变性，最终引发肿瘤细胞的凋亡[3]。而针对正常组织而言，其通过对局部组织的血管痉挛及内皮损伤性作用，阻碍局部的血液循环，降低肿瘤细胞对周边组织的浸润性作用。程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配体1（programmed cell death protein 1 ligand 1，PD-L1）是临床重要的免疫检查点[4]。PD-1/PD-L1抑制剂通过与PD-1/PD-L1结合阻断了肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，解除肿瘤细胞表达配体对T细胞功能的抑制，恢复其免疫杀伤功能，从而起到抗肿瘤的作用。然而免疫治疗也仅使部分晚期肺癌患者受益，部分患者疗效并不理想，导致疗效差异的原因可能是多方面的，目前认为这与肿瘤所处的微环境有很大关系[5]。本研究探讨支气管镜下介入冷冻联合PD-1抑制剂治疗对晚期肺癌患者的影响，以期指导临床治疗，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　前瞻性选取2021年10月—2022年10月福建医科大学附属泉州第一医院收治的60例晚期肺癌患者。纳入标准：经活体组织病理检查学确诊为非小细胞肺癌，且驱动基因（EGFR、ALK）阴性、PD-L1表达阳性[肿瘤细胞阳性评分（tumor proportion score，TPS)≥1%]的非小细胞肺癌（鳞癌、腺癌）；年龄18~75岁，预计生存时间在3个月以上；功能状态（performance status，PS）评分≤2分；既往未接受过免疫检查点抑制剂抗肿瘤治疗；不可手术或同步放化疗的ⅢA~Ⅳ期；存在中央气道受累病灶，符合支气管镜介入条件。排除标准：合并其他恶性肿瘤；合并严重代谢疾病、免疫学疾病、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染或活动性肺结核，长期使用激素、精神疾病；患有严重脏器功能疾病，如心力衰竭、肾功能不全、呼吸衰竭等；临床资料不完善。随机将其分为观察组及对照组，各30例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属知情同意本研究。
 

 
　　1.2方法

　　对照组给予PD-1抑制剂。参照2021CSCO非小细胞肺癌诊疗指南[5]，选用帕博利珠单抗，依照2021CSCO非小细胞肺癌诊疗指南推荐剂量给药。本研究中采取帕博利珠单抗[默沙东（中国）有限公司，注册证号S20180019]静脉注射，200 mg/次，每3周1次，治疗2个疗程，共6周。

　　观察组在对照组基础上给予支气管镜下介入冷冻治疗。患者进入气管镜室后连接心电图、无创血压、血氧饱和度。针对肿瘤冷冻治疗采用库蓝K300冷冻治疗仪（广西柳州医药股份有限公司，国械注准20163010388）。针对病灶部位的每一点位冷冻时间控制在60~120 s，发现其瘤体发白并脱水，停止治疗，局部自然融化，每3~4分钟多点循环治疗，直至冷冻范围包绕整个病变部位。在冷冻治疗中发生出血则采取氩等离子凝固术（argon plasma coagulation，APC）进行止血。冷冻治疗3 d、7 d分别复查气管镜并对其病灶坏死组织进行清理。于下一周期治疗前再行复行气管镜，若发现气管腔内仍有病灶，则再重复上述气管镜下冷冻治疗。

　　1.3观察指标及评价标准

　　1.3.1临床疗效

　　比较两组临床疗效。根据临床实体瘤疗效评价标准进行评价。可以分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）及疾病进展（disease progression，PD）。疾病总控制率（overall disease response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%[6-7]。

　　1.3.2肿瘤指标

　　比较两组治疗前后肿瘤指标。分别对所有患者的静脉血血清采用化学发光免疫法检测糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、细胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。

　　1.3.3免疫功能

　　比较两组治疗前后免疫功能。采集患者静脉血4 mL，采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+、CD125+水平。

　　1.3.4生活质量

　　比较两组治疗前后生活质量。采用肺癌治疗功能评价量表（functional assessment of cancer therapy-lung，FACT-L）评估患者治疗前后生活质量，包括躯体、情绪、认知、角色和社会5个方面功能，分值在80分以上为生活质量较好[8]。

　　1.3.5毒副作用

　　比较两组治疗期间毒副作用。包括口腔黏膜炎、手足麻木、白细胞降低及血小板下降、蛋白尿、腹泻、恶心呕吐、肝功能异常。

　　1.4统计学处理

　　本研究数据采用SPSS 26.0统计学软件进行分析和处理，符合正态分布的计量资料以（x-±s）表示，采用t检验，不符合正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，采用非参数检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组临床疗效比较

　　观察组临床疗效优于对照组，ORR高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
 

 
　　2.2两组治疗前后肿瘤指标比较

　　治疗前，两组CA125、CYFRA21-1、CEA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CA125、CYFRA21-1、CEA水平均显著降低，观察组CA125、CYFRA21-1、CEA水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
 

 
　　2.3两组治疗前后免疫功能比较

　　治疗前，两组CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+、CD4+/CD125+比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CD3+、CD3+/CD4+、CD4+/CD8+均升高，CD4+/CD125+降低，观察组CD3+、CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD4+/CD8+均显著高于对照组，CD4+/CD125+低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。
 

 
　　2.4两组治疗前后生活质量比较

　　治疗前，两组躯体、情绪、认知、角色和社会评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组躯体、情绪、认知、角色和社会评分均升高，观察组躯体、情绪、认知、角色和社会评分均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。
 

 
　　2.5两组毒副作用比较

　　两组口腔黏膜炎、手足麻木、白细胞降低及血小板下降、蛋白尿、腹泻、恶心呕吐、肝功能异常发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表6。
 

 
　　3讨论

　　流行病学调查显示，肺癌的发病率及致死率呈现逐年上升的趋势[9]。针对晚期肺癌患者而言，由于失去手术治疗的时机，只能通过化疗的手段延长生存时间[10]。所以在临床对此类患者的治疗中，提升药物治疗的敏感性成为目前研究的热点[11]。目前的临床研究发现，在对癌症患者的治疗中，通过对癌细胞的有效杀伤，降低用药中的不良反应，提升患者治疗的耐受性成为目前研究的重点[12]。

　　在一系列的研究中已证实肿瘤行为不仅与肿瘤细胞的遗传有关，还与肿瘤细胞赖以生存、增殖和转移的微环境（tumor microenvironment，TME）相关[13]。TME又被称为肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME），肿瘤微环境中存在各种先天免疫细胞及适应性免疫细胞[14]。而在疾病的进展中，肿瘤组织增殖中产生的代谢产物、炎症因子及氧化应激反应水平的升高，也是造成以上先天性免疫细胞异常增殖，以致造成微环境改变的重要原因。肿瘤细胞表面的配体PD-L1与T细胞表面受体的PD-1是目前治疗癌症的重要靶点，另外细胞外空间中免疫细胞和基质细胞的募集、成功激活和重编程等免疫细胞间的交流同样对肿瘤的发展起重要作用[15]。因此改变肿瘤赖以生存的微环境，亦有可能对肿瘤的发生发展起到抑制作用。局部消融技术尤其是冷冻消融已经运用于肝癌、肺癌等良恶性肿瘤的治疗中。冷冻消融治疗相对于其他热消融治疗更有利于保存天然肿瘤抗原结构，且引起的适应性免疫反应更强，如激活CD8+T细胞活性[16]。气管镜下介入冷冻治疗不仅可消除中央气道局部瘤体，减少肿瘤负荷，改善通气，亦有可能对肿瘤局部的免疫功能、炎症因子等肿瘤微环境产生变化[17]。而在本研究中，通过对患者的免疫功能的分析，研究组患者的免疫功能要优于对照组，提示通过对患者的气管镜冷冻治疗，适应性免疫功能得到显著的提升。而在肿瘤标志物的研究中，局部病灶部位的肿瘤组织的降低也是造成肿瘤标志物向细胞外渗透的重要原因。随着患者的肿瘤组织的降低，通气功能得到明显恢复，其生活质量得到显著改善。本研究中基于支气管镜下的冷冻治疗技术，可以精准地对病灶部位的肿瘤发挥作用，对于周边组织的影响较小，安全性较高。因此，为了提高肺癌的治疗效果，改善患者的生活质量，延长患者的生存期，开展安全有效、作用明确的支气管镜下介入冷冻治疗方案具有重要的研究意义和应用前景[18]。

　　综上所述，晚期肺癌患者采取支气管镜下介入冷冻联合PD-1抑制剂进行治疗，患者免疫功能、肿瘤指标得到显著的改善，安全性较好，治疗效果显著。

　　参考文献

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