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摘要：甲氨蝶呤皮损内注射（intralesional injection-methotrexate,IL-MTX）作为一种传统的治疗方法，不断在皮肤科得到新的应用。本文就其在皮肤肿瘤、炎症性皮肤病等方面的进展进行综述，以期为其在临床中应用提供参考。
关键词：皮损内注射；甲氨蝶呤；角化棘皮瘤；鳞状细胞癌
0引言
甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）是二氢叶酸还原酶抑制剂，能阻断四氢叶酸的合成，使胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成受阻，抑制DNA、RNA及蛋白质的合成，从而抑制细胞增殖及诱导凋亡，达到抗细胞增殖的目的[1]。MTX作为抗代谢药在临床上首先用于治疗肿瘤，1958年起开始应用于皮肤相关疾病。随着对MTX作用机理的不断了解，证实MTX不仅有抗细胞增殖作用，而且有免疫调节和抗炎作用，主要用于银屑病、结缔组织病、大疱性皮肤病、血管炎及皮肤T细胞淋巴瘤等疾病的治疗。皮损内注射作为皮肤科常用的一种治疗方式，用于多种皮肤疾病的治疗。甲氨蝶呤皮损内注射（intralesional injection-methotrexate,IL-MTX）在皮肤科中的应用历史悠久，其应用范围不断扩大，尤其是在皮肤角化棘皮瘤(keratoacanthoma,KA)、皮肤鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)、银屑病甲和皮肤淋巴瘤中的应用。现将近年来有关IL-MTX的应用情况介绍如下。
1皮肤肿瘤
IL-MTX在皮肤肿瘤中发挥着越来越重要的作用，与其他化疗药物相比，有较少的注射频次和更长的治疗间隔，同时价格低廉等优点[2]。虽然手术切除仍然是皮肤肿瘤的主要治疗手段，但IL-MTX在KA、SCC和皮肤淋巴瘤也得到不断应用，并取得良好治疗效果[3]。
MTX能够抑制快速分裂细胞DNA合成，进而对快速分裂的肿瘤细胞起到抑制作用。IL-MTX对机体的影响较小，主要表现为局部注射部位的疼痛不适。与口服MTX相比，皮损内注射治疗的优点是局部药物浓度较高，系统影响较小，因此对于不适合全身或不适合手术治疗的局部疾病来说，可作为治疗的选择。
1.1角化棘皮瘤
KA是一种以皮肤鳞状细胞快速生长的增殖性肿瘤，通常发生于老年患者的曝光部位。快速增长是其典型特征，部分皮损可不经治疗而自行消退[4]。由于其常较难与皮肤高分化鳞状细胞癌区别开来，通常进行手术切除[5]。手术切除是当前大多数KA的首选治疗方法。当皮损部位过大或者部位特殊不适合手术的时候，需要其他有效的非手术治疗。IL-MTX已被证明可有效治疗KA。
Melton JL等[6]报道了9例特殊部位不适宜手术的孤立性KA患者，其中6例经皮肤病理证实为KA。皮损部位予以含12.5mg/mL及25mg/mL的MTX注射液进行皮损内注射。结果显示：平均注射频次为1.7次，皮损完全消退时间平均约3周，分别随访35个月，无1例复发。2例患者治疗后再次行病理检查证实肿瘤已完全根除。仅遗留局部的微小瘢痕，余未见明显的不良反应。Smith C等[7]研究提示，大于10mm皮损需要更高剂量的MTX。同时可以予以局部应用利多卡因以减轻疼痛。种族之间的差异也需要注意。Yoo MG等[8]评估了IL-MTX治疗的11例韩国KA患者发现，11名患者中有10名(91%)皮损完全消退，在治疗和随访期间未观察到不良事件，未发现复发。但韩国患者需要2~7次注射（平均4.6次注射）才能达到皮损的消退，平均清除时间为7.6周。这与欧美报道的皮损消退时间上有较大差别。推测这可能是因为种族因素影响了所需的MTX的浓度。在接受器官移植的患者中应用IL-MTX时需要谨慎，因为这可能会导致肿瘤扩散的可能。目前，虽然有一些证据表明在KA中应用IL-MTX的有效性，但仍需要更多随机对照试验来评估IL-MTX在KA治疗中的作用。
1.2鳞状细胞癌
鉴于IL-MTX在KA中的成功应用，有研究人员研究应用IL-MTX在SCC患者中的治疗作用。Salido-Vallejo R等[9]进行的回顾性分析研究提示，IL-MTX可以缩小SCC的皮损面积。研究纳入86名患者分为2组，每组43名，A组为术前应用IL-MTX辅助治疗后行手术治疗，B组则单纯手术治疗，两组的患者一般情况之间没有显著差异；A组根据肿瘤的大小，将浓度为25 mg/mL的MTX注射液注射到肿瘤的基底部。结果提示：A组在应用IL-MTX治疗后，皮损面积较治疗前缩小，尤其是在直径≥2cm的皮损。B组皮损面积较前轻度增大。该研究有其局限性，这是一项单中心回顾性研究，存在样本量小，MTX剂量单一，MTX局部应用时间较短等缺点。Bergón-Sendín M等[10]研究纳入10名患有唇部SCC的患者，均予以IL-MTX治疗，注射剂量为50mg/mL。其中有3名（30%）皮损面积较小的患者实现了肿瘤完全消退，并得到组织病理学的证实。余下的7名患者皮损面积均得到了显著缩小，其中3名患者在肿瘤缩小后进行了手术治疗，反应良好。所有患者均随访18.4个月后，未出现复发。对于肾小球滤过率<30mL/min的患者慎用上述治疗方法。同时，Bergón-Sendín M等[11]评估了IL-MTX在皮损面积≤15mm的SCC中的有效性。在纳入的84名患者中，每个皮损予以2次IL-MTX治疗，每次间隔1周给药。纳入的所有患者均实现肿瘤面积的缩小。平均随访28.4个月，未检测到肿瘤复发或转移。
上述研究证实了，IL-MTX在缩小SCC面积方面具有优势。部分特殊部位的皮损可以得到完全清除。对于部位特殊、皮损面积较大的SCC患者，可尝试术前应用IL-MTX缩小创面，为手术的开展创造有利条件。
1.3原发性皮肤淋巴瘤
原发性皮肤淋巴瘤（primary cutaneous lymphoma,PCL）作为淋巴瘤分类中独立的整体，具有不同于其他淋巴瘤的特异性临床表现和组织病理学特征。蕈样肉芽肿（mycosis fungoides,MF）是原发性皮肤T细胞淋巴瘤中最常见类型。Sézary综合征（Sézary syndrome,SS）是皮肤T细胞淋巴瘤的侵袭性亚型。上述两种疾病中更多采用MTX等方式进行治疗。近年来关于IL-MTX在皮肤淋巴瘤中的应用不断被报道。
赵莹等[12]报道口服小剂量MTX成功治疗原发皮肤CD30+间变性大细胞淋巴瘤的3例。Blume JE[13]使用IL-MTX成功治疗一例原发性皮肤CD30+间变性大细胞淋巴瘤，患者斑块内总共注射了0.5mL的MTX（25mg/mL），然后1周后再次予以0.4mL的MTX（25mg/mL）。第二次治疗后1周，皮损治疗部位明显变平。遗留一个平坦、柔软的瘢痕。治疗后活检显示皮损存在慢性炎症和纤维增生伴血管增生，提示局部瘢痕形成，未发现肿瘤细胞。患者在治疗中没有出现局部或全身不良反应，并且在9个月的随访期内无复发。这为皮肤相关淋巴瘤的治疗提供了新的方向，其可能与MTX可以抑制细胞DNA的合成及其抗炎特性有关。
虽然当前仍缺乏强有力的证据支持在皮肤肿瘤中常规使用IL-MTX，但此种治疗方式可能为皮肤肿瘤的治疗提供一种安全廉价的替代方案，并且适用于有全身或手术治疗禁忌的患者。
2炎症性皮肤病
口服MTX长期以来用于治疗中重度银屑病。其主要通过将细胞周期阻断在S期（DNA合成期）发挥抗增殖的作用，通过增加细胞内腺苷水平抑制内皮细胞的迁移和增殖从而减少血管新生而发挥治疗银屑病作用[14]。
对于有全身应用MTX禁忌的银屑病甲的患者可尝试予以IL-MTX进行治疗。当前有研究提示其可用于治疗银屑病甲。Mittal J等[15]通过对银屑病甲患者不同指甲注射三种不同药物进行疗效的观察。17例患者的90个指甲分成3组，每组30个指甲，分别予以曲安奈德（triamcinolone acetonide,TA）（10mg/mL）、MTX（25mg/mL）和环孢素（50mg/mL）进行指甲的局部注射治疗。每3周每个指甲予以一次药物注射。在治疗的第24周，使用银屑病甲严重程度指数进行疗效评价。MTX组一半以上的患者指甲改善超过75%，TA组的结果略低，而环孢素组只有三分之一的患者指甲出现改善。MTX组报告的不良反应主要是注射部位的疼痛。Starace M等[16]对比了MTX和TA在银屑病甲中的治疗作用，12名银屑病甲患者接受了MTX（25mg/mL）或TA（10mg/mL）的皮损内注射治疗。每6周给药一次，持续24周，随访6个月。使用银屑病甲严重程度指数对注射部位进行疗效评估。在四个疗程结束时，所有患者的皮损都得到显著改善，以MTX组改善最为显著。
Abdelmeniem IM等[17]对比了皮损内注射5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil 5-FU）、MTX、TA与外用卡泊三醇加20%尿素在治疗银屑病甲方面的疗效和安全性。该研究纳入60名银屑病甲的患者，他们被随机分为4组，每组15名患者。前3组每月将0.1mL的5-FU（A组）、MTX（B组）和TA（C组）注射到指甲甲床处，持续3个月。D组每天两次接受卡泊三醇加20%尿素局部治疗，持续3个月。使用银屑病甲严重程度指数每月评估治疗反应。结果发现，局部应用卡泊三醇加20%尿素组的平均改善百分比（57.1±26.4）明显高于病灶内TA组（44.2±32.7）、病灶内MTX组（37.7±14.2）和病灶内5-FU组（29.6±14）。在研究组中，局部外用药物的不良反应轻微。本研究结论提示，局部外用卡泊三醇加20%尿素比病灶内注射5-FU、MTX和TA更有效、更安全。
上述研究均证实了IL-MTX在治疗银屑病甲方面的作用，同时新的研究提示卡泊三醇加20%尿素乳膏在银屑病甲治疗中疗效显著。当存在全身应用MTX禁忌的银屑病甲患者中应用IL-MTX可作为一种治疗方法进行应用，但仍需要更多的研究明确其在银屑病甲中的治疗作用。
3结论
当前在皮肤肿瘤的治疗中，较多的研究提示了IL-MTX在KA、SCC中的有效性，但其在皮肤淋巴瘤中的应用仍较少。在炎症性皮肤病中，IL-MTX已被证明对银屑病甲有效，其疗效与皮质类固醇相当。整体来看IL-MTX是一种治疗各种皮肤疾病安全、有效且廉价的治疗方法。
参考文献
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甲氨蝶呤皮损内注射在皮肤科中的应用进展论文
人参与 2024-07-26 10:43:37 分类 : 医学 点这评论 作者：团论文网 来源：https://www.tuanlunwen.com/
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