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人参皂苷Rg3抑制非小细胞肺癌细胞重编程的机制研究论文

 人参与  2024-11-07 10:06:08  分类 : 医学  点这评论  作者：团论文网  来源：https://www.tuanlunwen.com/
　　摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）作为一种常见的肺部恶性肿瘤，其全球发病率和死亡率仍处于较高水平。尽管传统疗法在局部晚期和转移性NSCLC的治疗方面取得了一定进展，但鉴于肿瘤细胞具有免疫逃逸特性，治疗效果尚不理想。研究发现肿瘤细胞重编程是导致免疫逃逸的重要因素。人参皂苷Rg3作为人参的有效活性成分，是一种具有不同结构的天然小分子化合物，其主要作用为辅助抗肿瘤。通过抑制NSCLC细胞的重编程，人参皂苷Rg3的主要抗肿瘤免疫逃逸机制包括降低肿瘤细胞免疫检查点PD-L1的表达、抑制上皮间质转化（EMT）以及肿瘤细胞干性。本文将从上述三个方面对人参皂苷Rg3抑制非小细胞肺癌细胞重编程的机制展开论述。

　　关键词：人参皂苷Rg3；非小细胞肺癌；免疫逃逸；上皮间质转化；肿瘤细胞干性；免疫检查点PD-L1

　　0引言

　　非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因，其在肺癌中的发病率较高，占比可达85%。目前晚期NSCLC患者预后仍然不佳，中位生存率仅4～5个月，这可能与肿瘤细胞的免疫逃逸关系密切。近些年研究发现，造成肿瘤细胞免疫逃逸的主要因素是肿瘤免疫抑制微环境，而肿瘤免疫抑制微环境的形成与肿瘤细胞重编程密切相关。肿瘤细胞重编程是指在放化疗等不同因素的诱导下，处于不同分化阶段的肿瘤细胞可自发启动上皮－间质转化（EMT），进而诱导肿瘤细胞代谢重构及去分化转化为肿瘤干细胞（CSCs）的过程。这一过程赋予肿瘤细胞更高的可塑性，并伴随免疫检查点PD-L1高表达从而抑制T细胞杀伤能力，促进肿瘤免疫抑制微环境的形成。所以抑制肿瘤细胞重编程，对改善NSCLC治疗效果具有重要意义。

　　近年来，传统中医药在辅助肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用。古典医籍及中国药典记载，人参作为“百草之王”，有“大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津止渴、安神益智”之功效。中医理论认为，“扶正固本”是治疗肿瘤的关键原则。从现代医学视角来看，人参的“扶正”作用可理解为调控肿瘤免疫抑制过程，从而提升整体机体免疫功能。临床研究也表明人参在辅助抗肿瘤治疗、提升机体免疫力等方面的功效尤为突出。其中，人参皂苷Rg3是人参的有效活性成分，越来越多的研究发现Rg3在抑制肿瘤细胞重编程中发挥重要作用。本文将从免疫检查点PD-L1、EMT、肿瘤细胞干性三个角度阐述人参皂苷Rg3抑制非小细胞肺癌细胞重编制的具体机制，为治疗NSCLC提供新思路。

　　1人参皂苷Rg3抑制NSCLC细胞重编程

　　1.1人参皂苷Rg3抑制NSCLC免疫检查点PD-L1的表达

　　抑制非小细胞肺癌PD-L1过度表达可能是抗肿瘤治疗的重要方向。PD-L1是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，在内质网完成合成、折叠和组装，依赖于内质网蛋白的稳态机制到达细胞表面。肿瘤细胞上的PD-L1通过与免疫细胞的PD-1结合，直接抑制肿瘤微环境中CD8+T细胞的细胞毒性，是肿瘤细胞免疫逃逸的重要环节之一。在肿瘤缺氧的微环境中高度表达的HIF-1α、VEGF、IFN-γ和IL-4等均可促进PD-L1的表达，超过50%的晚期NSCLC于膜表面高度表达PD-L1。
 

 
　　PD-1和PD-L1结合后，主要通过抑制以下两种信号途径发挥免疫逃逸：①下游PI3K/AKT信号传导受阻，将使得抗凋亡基因Bcl-xl的表达降低，导致T细胞的凋亡并减少细胞因子的分泌；②IP3/DAG-PKC途径能够使NF-AT去磷酸化、NF-κB磷酸化，以启动IL-2基因转录，而IL-2可促进T细胞的分裂和分化，PD-L1和PD-1结合导致此途径受阻，NF-AT、NF-κB均失活，细胞因子转录被抑制，减弱T细胞增殖。

　　已有研究表明，人参皂苷Rg3处理A549细胞，能够下调癌细胞化疗耐药诱导的PD-L1表达，恢复T细胞对癌细胞的细胞毒性[1]，同时发现Rg3可抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路及NF-κB蛋白表达，提示人参皂苷Rg3可能通过调控NF-κB和Akt信号通路降低免疫检查点PD-L1的表达[2]。也有研究发现通过蛋白质-配体对接模拟发现人参皂苷Rg3对PD-1/PD-L1相互作用抑制率最高可达60.4%，且呈剂量依赖性[3]。

　　1.2人参皂苷Rg3抑制NSCLC细胞上皮－间质转化

　　上皮间质转化（epithelial-mes enc hy mal transition，EMT）是上皮细胞转化为可移动的间质细胞的过程，在胚胎发育、创伤愈合、器官纤维化中均起着重要作用。EMT在促进NSCLC侵袭与转移、免疫逃逸中也发挥重要作用，被认为是肿瘤细胞干性转化的初始步骤，促进肿瘤细胞向CSC转化。EMT的发生伴有上皮细胞标志物如E-钙黏蛋白、β-连环素等表达的下调和间充质表型标志物如波形蛋白、N-钙黏蛋白等表达的上调。已有研究发现FUT4在多种癌症中高表达，促进EGFR的活化并激活下游的MAPK和NF-κB信号通路，诱导EMT发生。Hedgehog（Hh）通路是一种从细胞膜向细胞核传递信号、调节靶基因转录的进化保守通路。当胚胎成熟时，这一途径就会失活，但在肿瘤细胞中的异常激活是EMT发生的关键。Zheng等[4]通过荧光素酶报告基因检测和下拉检测发现灭活Hh通路，EMT过程就可被抑制，从而抑制肺纤维化（IPF）进程。异常活化的成纤维细胞具有癌样特征，它产生的生长因子有助于癌细胞的起始和进展，甚至逃避免疫监测，因此肺部肿瘤优先发生在纤维化区域四周。

　　早期研究已经发现人参皂苷Rg3可抑制NSCLC细胞EMT标志物N-钙黏蛋白、Snail、波形蛋白表达[5]。有学者通过A549、H1299、H358细胞系以及NSCLC的异种移植肿瘤模型观察到Rg3还下调了肺癌细胞中岩藻糖基转移酶Ⅳ（FUT4）基因和蛋白的表达，提出人参皂苷Rg3可能是通过下调FUT4，进而阻断EGFR、MAPK和NF-κB信号通路来实现EMT抑制和肺癌侵袭抑制[5]。除此之外，人参皂苷Rg3通过显著上调PTCH1表达水平和显著下调GLI1表达水平，来抑制A549细胞Hh信号通路的转导，从而抑制肺癌细胞的增殖、迁移、侵袭和EMT[6]。

　　1.3人参皂苷Rg3抑制NSCLC细胞干性

　　目前认为CSCs的存在也是免疫逃逸的关键因素之一。CSCs具有自我更新和分化为多种类型细胞的能力。当肿瘤细胞经历EMT后，通过去分化使其获得干细胞表型，进行连续不断的复制，以实现肿瘤细胞的自我延续和繁殖，所以肿瘤细胞干性与肿瘤的进展、转移、耐药、复发密切相关。研究发现肿瘤细胞可以利用多种机制来获得细胞干性并借此逃避免疫监测：①CSCs表达的PD-L1、CTLA-4、B7-h3和B7-h4连接到T细胞受体上，会降低T细胞的增殖和IFN-γ的产生并导致T细胞凋亡；②CSCs通过线粒体释放ROS激活EGFR/PI3K/Akt和MAPK等多种信号通路，导致EMT转录因子Snail、HIF-1、ZEB1和STAT3等高表达，从而获得干性并发生代谢变化。

　　既往研究报道人参皂苷Rg3可能是通过Snail依赖的方式显著下调肿瘤干细胞基因EGFR的水平和EMT标志物的表达，并且降低肿瘤结节的数量和大小[7]。Rg3也可降低NSCLC细胞成球能力、ALDH1活性[8]。人参皂苷Rg3促使线粒体释放过量ROS，增加线粒体吞噬相关蛋白如PINK1和Parkin的表达，诱导线粒体吞噬，降解EMT转录因子Snail，逆转肿瘤干性转化，进而抑制肿瘤转移[9]，人参皂苷Rg3抗癌症活性总结具体内容见表1。此外，人参皂苷Rg3抑制NF-κB信号通路引起PD-L1表达的下调，最终提高肺癌细胞对化疗药物的敏感性[10]。总的来说，人参皂苷Rg3可能具有降低肿瘤细胞干性的作用，与一些化疗药物联合使用能够提升肿瘤细胞对药物的敏感性，但需要进一步的实验证实具体机制。
 

 
　　2总结与展望

　　近年来吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼等分子靶向药物先后进入临床应用，使晚期非小细胞肺癌患者的生存期及生存质量有较大幅度的提升，但由于肿瘤细胞重编程介导的免疫逃逸，现有治疗仍具有局限性。人参皂苷Rg3作为一种天然的小分子活性物，在抗肿瘤辅助治疗中展现出显著的潜力。其通过调控肿瘤细胞PD-L1的表达、抑制EMT过程，以及降低肿瘤细胞的干性，抑制肿瘤细胞的重编程，有效降低抗癌药物的耐药性。尽管人参皂苷Rg3在辅助抗肿瘤治疗中的作用已得到初步证实，但其详细的作用机制仍尚未完全明确，需要进一步深入研究和探索。

　　参考文献

　　[1]Jiang Z,Y.Yang YY,Y.Zhang ZY,et al.Ginsenoside Rg3 attenuates cisplatin resistance in lung cancer by downregulating PD-L1 and resuming immune[J].Biomed Pharmacother,2017,96(378):83.

　　[2]王蔚,余苏云,丁语石,等.人参皂苷Rg3调节免疫检查点PD-L1抑制肺癌Lewis细胞增殖的作用及机制研究[J].中草药,2019,50(1):166-171.

　　[3]YIM NHYSHS.Inhibition of Programmed Death Receptor－1/Programmed Death Ligand-1 Interactions by Ginsenoside Metabolites[J].Molecules,2020,25(9):2068.

　　[4]al ZJFP.Long non-coding RNA PVT1 activates hepatic stellate cells through competitivelybinding microRNA－152[J].Oncotarget,2016,7(39):62886-62897.

　　[5]Tian L,D.Shen XL,X.Shan XW,et al.Ginsenoside Rg3 inhibits epithelial-mesenchymal transition(EMT)and invasion of lung cancer by down-regulating FUT4[J].Oncotarget,2016(7):1619-32.

　　[6]Cai N,Q.Yang DBC,Jin aX.20(S)-Ginsenoside Rg 3 r e g u lat e s the H e dg e hog s ig na li n g pathway to inhibit proliferation and epithelial-mesenchymal transition of lung cancer cells[J].Pharmazie,2021(76):431-36.

　　[7]Phi LTH WYT,Sari IN ea.20(R)-Ginsenoside Rg3 Influences Cancer Stem Cell Properties and the Epithelial-Mesenchymal Transition in Colorectal Cancer via the SNAIL Signaling Axis[J].Onco Targets Ther,2019,2019(12):10885-10895.

　　[8]Tan Q,Lin S,Zeng Y,et al.Ginsenoside Rg3 attenuates the osimertinib resistance by reducing the stemness of non-small cell lung cancer cells[J].Environ Toxicol,2020,35(6):643-651.

　　[9]Hwang SK,Jeong YJ,Cho HJ,et al.Rg3-enriched red ginseng extract promotes lung cancer cell apoptosis and mitophagy by ROS production[J].J Ginseng Res,2022,46(1):138-146.

　　[10]Wang J,Tian L,Khan M N,et al.Ginsenoside Rg3 sensitizes hypoxic lung cancer cells to cisplatin via blocking of NF-κB mediated epithelial–mesenchymal transition and stemness[J].Cancer Letters,2018,415:73-85.
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