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免疫亲和蛋白家族的新成员FKBPL的研究进展论文

 人参与  2024-11-29 10:01:31  分类 : 医学  点这评论  作者：团论文网  来源：https://www.tuanlunwen.com/
　　摘要：FKBPL是一种新型的免疫亲和蛋白，临床被用于众多疾病治疗中。FKBPL不仅能够使肿瘤的生长与转移得到有效抑制，亦可调节雌激素受体信号，对于内分泌治疗的反应具有决定性作用。除此之外，FKBPL可调节有关心脏功能障碍的病理血管生成状况，将其用于妊娠期糖尿病患者治疗中，通过下调处理，利于患者血管生成、内皮功能的有效改善。FKBPL-CD44通路在子痫前期风险分层和间充质干细胞治疗中同样发挥关键性作用。基于此，文章将FKBPL作为主要研究内容，重点阐述其作为免疫亲和蛋白治疗临床疾病的相关研究进展，希望有所帮助。

　　关键词：FKBPL；子痫前期；妊娠期糖尿病；乳腺癌；雌激素受体

　　0引言

　　FKBPL作为免疫亲和蛋白家族的新晋成员，在细胞生物学的多个领域展现出重要的功能[1]。特别是在DNA损伤反应和类固醇受体信号转导过程中，FKBPL发挥着不可或缺的关键作用。此外，FKBPL作为一种新型分泌抗血管生成蛋白，能够有效地抑制内皮细胞的迁移活动，进而在体内展现出强大的抗肿瘤活性。这一特性使得FKBPL能够显著减少癌症干细胞的生成，为癌症治疗提供了新的潜在策略。

　　1抑制肿瘤生长以及转移

　　血管系统满足组织和器官对氧气和营养的需求，同时维持组织的生长和修复。Valentine A[2]等确定了FKBPL具有较强的抗血管生成活性。Januszewski AS[3]等利用小鼠和斑马鱼模型评估了FKBPL分泌调节刺激下的血管生成，以及FKBPL基因敲除对血管生成的影响，证实了FKBPL在血管生成中的关键作用。同时Valentine A[2]等也确定了FKBPL抗血管生成活性的相关区域，当系统给药时，无论是单独给药还是与多西他赛联合给药，它都能有效地抵抗血管生成并可以很好地抑制两种人类异种移植肿瘤模型的生长。研究也同时表明FKBPL的过表达抑制了某些肿瘤细胞系的生长。高表达的FKBPL与生存率增加、肿瘤大小和分级降低也息息相关。McKeen HD[4]等证明它在控制肿瘤生长中对内分泌治疗的反应。

　　2 FKBPL调节雌激素受体信号

　　雌激素水平增高与乳腺癌的发生和发展密切相关。大约2/3的乳腺肿瘤表达Erα。抗癌药物如他莫昔芬通过结合ERα发挥其抗肿瘤活性，阻断雌激素与其受体之间的相互作用，从而抑制促进肿瘤生长的基因ERα。然而，几乎一半的ERα阳性肿瘤患者对激素治疗没有反应，最初反应积极的患者中有30%~40%在5年内复发。FKBPL已被Jascur T[5]等证明可以直接调节雌激素受体的蛋白水平，使雌激素受体阳性的乳腺癌细胞株对内分泌治疗敏感。在一项对来自5个乳腺癌队列的3277名患者的荟萃分析中[6]，FKBPL水平是乳腺癌特异性生存的一个显著的独立预测因子，可调节雌激素受体信号转导并影响乳腺癌的生长和生存。McKeen HD[4]等的相关研究发现具有FKBPL基因的乳腺癌细胞在其生长过程中高度依赖于雌激素，并且对抗雌激素药物三苯氧胺和富维司特明显更敏感，而将FKBPL敲除后则逆转了这一表型。这一影响解释了FKBPL介导的细胞生长抑制和对内分泌疗法的敏感性，参与雌激素受体信号转导的其他蛋白作为治疗干预的潜在靶点。
 

 
　　3 FKBPL在心脏功能障碍相关的病理血管生成中发挥关键的调节作用

　　心血管疾病是全球死亡的主要原因。高血压是左室肥厚的主要危险因素，左室肥厚导致心输出量受损。在FKBPL基因敲除的小鼠中也观察到心肌肥厚。FKBPL基因的存在具有消除高血压诱导的心肌肥大的潜力。长期来看，这种治疗可以防止发展为肥厚型心肌病或其他并发症，如心力衰竭或心脏骤停。Todd N[7]等发现FKBPL单倍性不足（FKBPL）小鼠，具有心脏功能障碍，因此，它可能是一种新的生物标志物和治疗靶点。

　　4妊娠糖尿病中下调FKBPL对血管生成和内皮功能的影响

　　妊娠期糖尿病是妊娠期并发症之一，每六例妊娠中就有一例，妊娠期糖尿病的女性在后续10年内发生T2D的风险增加10倍[8]。Mayhew T[9]等认为妊娠糖尿病可导致原有的内皮功能障碍和异常的血管生成可导致胎盘血管变化，增加周围血管阻力和母体血压,导致包括早产在内的不良妊娠结。Alqudah A等[10]研究测定了孕前糖尿病和妊娠期糖尿病孕妇以及暴露于高葡萄糖和不同氧浓度[21%，6.5%，2.5%]的妊娠早期滋养细胞中重要血管生成蛋白FKBPL的胎盘蛋白表达程度，得出结论FKBPL的过表达，加剧了小血管生成障碍，可能在怀孕的血管功能障碍和发展中起到关键作用，进而引起胎盘血管生成受损的相关并发症，而下调FBPKL有望缓解胎盘功能障碍。
 

 
　　5 FKBPL在子痫前期中的作用

　　子痫前期是妊娠期最危险的高血压疾病之一，在妊娠20周后发生，2%~8%的孕妇会发生子痫前期，其特征是在出现高血压(≥140/90mmHg)，并有证据表明妊娠末期器官受累，最常见的是肾或肝，对于子痫前期我们对其发病机制的分子调控知之甚少，阻碍了可靠的生物标志物的开发，特别是与发病晚期和发展中的子痫前期相关的标志物[11-12]。对于迟发性子痫前期的风险等级监测，即使是在临床发病前几周，也在不断演变并显得具有成本效益[13]。因FKBPL具有强大的抗血管生成活性，推测其在子痫前期的发病机制中具有重要作用。Todd,N[14]等证明了FKBPL在妊娠早期发生子痫前期的妇女中有差异分泌。在妊娠20周时，CD44/FKBPL比值结合平均动脉血压升高能够预测未分娩孕妇子痫前期风险增加4倍；在队列中，大多数孕妇开始发展为晚发型子痫前期。CD44/FKBPL比值也可诊断子痫前期，且在子痫前期影响的胎盘中有差异表达。进一步的研究表明，FKBPL调节的滋养细胞和内皮细胞功能对螺旋子宫动脉（SUA）的发展至关重要。缺氧能够抑制FKBPL-CD44抗血管生成途径。

　　6结论

　　总之，这是FKBPL作为抗血管生成蛋白的作用的首次描述。FKBPL肽衍生物展现出作为抗血管生成剂的潜在治疗价值，对心脏功能障碍相关的病理血管生成具有显著影响。当其应用于妊娠期糖尿病患者的治疗过程中，通过特定的下调手段，可有助于患者血管生成和内皮功能的显著改善。

　　参考文献

　　[1]A nd r z ej Gal at.F u nctio nal div e r s ity a nd pharmacological profiles of the FKBPs and their complexes with small natural ligands[J].Cellular and Molecular Life Sciences,2013,70(18):3243-3275.

　　[2]Valentine A,O'Rourke M,Yakkundi A,et al.FKBPL and Peptide Derivatives:Novel Biological Agents That Inhibit Angiogenesis by a CD44-Dependent Mechanism[J].Clinical cancer research:an official journal of the American Association for Cancer Research,2011,17(5):1044-1056.

　　[3]Januszewski A S,Watson C J,O'Neill V,et al.FKBPL is associated with metabolic parameters and is a novel determinant of cardiovascular disease[J].Scientific reports,2020,10(1):21655.

　　[4]McKeen HD,Byrne C,Jithesh P.FKBPL regulates estrogen receptor signaling and determines response to endocrine therapy[J].Cancer research:The official organ of the American Association for Cancer Research,Inc,2010,70(3):1090-1100.

　　[5]Jascur T,Brickner H,Salles-Passador I,et al.Regulation of p21(WAF1/CIP1)stability by WISp39,a Hsp90 binding TPR protein[J].Molecular cell,2005,17(2):237-249.

　　[6]L Nelson,McKeen H-D,Marshall A,et al.FKBPL:a marker of good prognosis in breast cancer[J].Oncotarget,2015,6(14):12209-12223.

　　[7]Todd N,McNally R,Alqudah A,et al.Role of A Novel Angiogenesis FKBPL-CD44 Pathway in Preeclampsia Risk Stratification and Mesenchymal Stem Cell Treatment[J].J Clin Endocrinol Metab,2021,106(1):26-41.

　　[8]Himali Herath,Herath Rasika,Wickremasinghe Rajitha.Gestational diabetes mellitus and risk of type 2 diabetes 10 years after the index pregnancy in Sri Lankan women—A community based retrospective cohort study[J].PLOS ONE,2017,12(6):e179647.

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　　[10]Alqudah A,Eastwood K A,Jerotic D,et al.FKBPL and SIRT-1 Are Downregulated by Diabetes in Pregnancy Impacting on Angiogenesis and Endothelial Function[J].Frontiers in Endocrinology,2021,2(12):650328.

　　[11]Anne-Cathrine Staff.The two-stage placental model of preeclampsia:An update[J].Journal of Reproductive Immunology,2019(134):1351.

　　[12]L-C Poon,Galindo A,Surbek D,et al.From first‐trimester screening to risk stratification of evolving pre‐eclampsia in second and third trimesters of pregnancy:comprehensive approach[J].Ultrasound in Obstetrics&Gynecology,2020,55(1):5-12.

　　[13]Dietmar S,Martin H,Annabel S,et al.Economic assessment of the use of the sFlt-1/PlGF ratio test to predict preeclampsia in Germany[J].BMC Health Services Research,2018,18(1):603.

　　[14]Todd,N,McNally R,Alqudah A,et al.Role of A Novel Angiogenesis FKBPL-CD44 Pathway in Preeclampsia Risk Stratification and Mesenchymal Stem Cell Treatment[J].J Clin Endocrinol Metab,2021,106(1):26-41.
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