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[摘要]骨与软组织肉瘤是一组异质性肿瘤，起源于骨骼或软组织中的不同细胞类型，根据国际肿瘤分类学委员会（International Classification of Disease for Oncology Third Edition,ICD-O3）的分类，骨与软组织肉瘤可以分为50余种亚型，其中骨肉瘤、软骨肉瘤和尤文肉瘤是最常见的3种原发性恶性骨肿瘤。由于骨与软组织肉瘤具有侵袭性、易转移和发展快的特点，传统治疗手段虽然可以控制疾病进展，但对于晚期或复发性患者的生存率提升仍然有限。免疫治疗以激活患者自身免疫系统为核心，通过调节免疫反应，实现对肿瘤的有针对性攻击，从而在最大程度上减少对正常组织的损害，这一治疗策略的独特性和高效性使其成为当前癌症治疗领域备受瞩目的研究热点。基于此，本综述将系统性地回顾并总结骨与软组织肉瘤免疫治疗的最新研究进展，重点关注已经在临床试验中取得成功的免疫治疗手段，并探讨其在改善患者预后、减轻治疗不良反应以及提高生存质量方面的潜在作用，以期为进一步探索免疫治疗在骨与软组织肉瘤中的应用提供参考和启示。
[关键词]骨与软组织肉瘤；免疫治疗；免疫检查点抑制剂
最新的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology,ASCO）癌症统计数据表明，在成人恶性肿瘤中，骨和软组织肉瘤的比例较低，大约占1%，然而在儿童群体中，这类肿瘤相对常见，占所有儿童恶性肿瘤的20%以上。这些肿瘤起源于包括神经、肌肉、关节、骨骼、脂肪和血管在内的多种身体组织，并可能发生在身体多个部位，其中60%出现在手臂或腿部，30%位于躯干或腹部，剩余10%发生在头部或颈部。由于肿瘤类型和发生位置的差异，其临床表现也各不相同，常见症状有疼痛、肿胀、病理性骨折，可出现局部肿胀、肿物结节、皮肤色素沉着、静脉迂曲或扩张等体征，部分患者伴有乏力、食欲不振、活动受限、发热等全身情况。目前，临床治疗骨与软组织肉瘤的方法有手术、放射、化疗、靶向治疗和免疫治疗，旨在尽可能消除肿瘤组织，达到治疗或缓解症状的目标。虽然免疫治疗的研究尚处于初步阶段，但一些免疫治疗药物已经显示出一定的临床效果，本文将对免疫检查点抑制剂、免疫联合治疗、肿瘤细胞疫苗、溶瘤病毒、过继性免疫治疗在骨与软组织肉瘤中的应用进展做如下综述。
1免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibi⁃tors,ICIs）通过阻断蛋白质与其受体结合，解除对免疫系统的抑制，从而使T细胞更有效地识别并攻击癌细胞。例如，针对程序性死亡受体1（Programmed Cell Death Protein-1,PD-1）或细胞程序性死亡-配体1（Programmed Cell Death 1 Ligand 1,PD-L1）的抑制剂可以阻止它们之间的相互作用，增强免疫系统对癌细胞的反应，而针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4,CTLA-4）的抑制剂则可以促进T细胞的活化和增殖，进一步强化对癌细胞的攻击。近期的临床研究显示，免疫检查点抑制剂在骨与软组织肉瘤治疗中展现出了显著疗效，甚至在晚期疾病中也取得了长期的生存益处[1]。
ICIs治疗战略主要依靠自身免疫系统去攻击和消灭癌细胞，尤其在肉瘤的治疗中表现出低毒性和较高的耐受性。目前，用于肉瘤治疗的ICIs主要有纳武利尤单抗、哌姆单抗、特瑞普利单抗和伊匹木
单抗等。临床研究表明，PD-1抑制剂单独使用在治疗骨肉瘤方面的效果有限。一项针对晚期骨与软组织肉瘤的Ⅱ期多中心抗PD-1免疫治疗试验表明，在40例患者中，仅2例出现了客观治疗反应，其中包括1例骨与软组织肉瘤患者。但这种治疗方法可能引起较多不良反应，包括贫血、淋巴细胞计数减少、部分凝血活酶时间延长和血小板计数降低等。ICIs单药治疗的反应率一般，但其安全性问题仍需关注[2-3]。医生需要综合患者的具体状况来决定最佳治疗方案，并应密切观察患者的健康变化，以便及时管理不良事件。一项关于骨肉瘤的研究指出，PD-1和CTLA-4的表达水平与患者的临床病理特征和预后密切相关，特别是PD-1和CTLA-4双阳性表达的患者，其预后更差[4]。相较于单一免疫疗法，联合使用PD-1和CTLA-4抑制剂可能会提高治疗效果，并有助于管理不良反应，在制定治疗计划时，医生需要权衡各种因素，选择最合适的治疗方法，并持续监控患者反应，确保及时处理治疗中出现的问题。
2免疫联合治疗
目前，针对骨与肉组织肉瘤的新一轮联合免疫检查点抑制剂临床试验的主要策略是诱导免疫原性，其核心在于解决因缺乏新抗原或抗原呈递失败所致的无效免疫问题[5]。临床正在积极探索放射治疗、细胞毒化疗等一系列治疗方法，旨在肿瘤微环境中创造有利于免疫细胞浸润和活化的条件，以诱导肿瘤细胞释放出免疫原，从而引发免疫反应。朱曙光等[6]在关于肉瘤联合免疫治疗和靶向治疗的研究中表示，患者接受200 mg卡瑞利珠单抗治疗，21 d/次，以及0.25 g/次、1次/d的甲磺酸阿帕替尼治疗后，并未发生不良反应，且在22个月的随访期内实现了完全缓解，表明这是一种有效的治疗策略，特别是对于术后复发的PD-L1阳性肉瘤患者。杨玥等[7]探讨了PD-1抑制剂与化疗和抗血管生成药物联合治疗晚期黑色素瘤的疗效和安全性，在该项研究中，14例晚期黑色素瘤患者（包括6例男性和8例女性）接受了含替莫唑胺±顺铂、白蛋白结合型紫杉醇和贝伐珠单抗的联合化疗。研究评估了无进展生存期（Progression Free Survival,PFS）、客观响应率（Objective Response Rate,ORR）、疾病控制率（Disease Control Rate,DCR）、总生存期（Overall Sur⁃vival,OS）和安全性。结果显示，中位PFS为7.43个月，中位OS为13.50个月，起效时间中位数为1.5个月，ORR达28.6％，而DCR为85.7％，大多数不良反应为1~2级，说明PD-1抑制剂联合化疗和抗血管生成药物在治疗晚期黑色素瘤方面具有一定的有效性和安全性。尽管免疫联合治疗在骨与软组织肉瘤的治疗中具有显著的潜力，但仍然存在一些挑战和限制。例如，免疫治疗可能引起不可预测的免疫相关不良反应，包括皮肤、消化系统、肝脏和内分泌系统的炎症。此外，获益人群的筛选，以及如何最好地将这些治疗方法与传统治疗相结合，仍然是当前研究的重点。
3肿瘤疫苗治疗
肿瘤疫苗属于特异性免疫疗法，包括蛋白质抗原疫苗、细胞疫苗、基因疫苗等，其原理是通过引入癌细胞的特定抗原或相关物质，来激活患者的免疫系统，使其产生针对这些抗原的免疫应答。针对骨与软组织肉瘤的肿瘤疫苗研究主要集中在两个方面：一是识别和筛选适合的肿瘤相关抗原，二是设计有效的疫苗载体和递送系统。接种疫苗后，患者的免疫系统能够识别肿瘤细胞并发动攻击，从而阻止肿瘤的生长和扩散，甚至将其清除。刘梦梦等[8]提出了一种新开发的病毒疫苗CMB305，该疫苗针对NY-ESO-1抗原，并在一项Ⅰb期临床研究中评估了其对NY-ESO-1阳性实体瘤的有效性和安全性。在骨与软组织肉瘤患者中观察到的疾病控制率达到61.9%，平均总生存期约为26.2个月，主要不良反应包括疲劳、恶心和肌肉酸痛，在治疗中只有少数患者经历了3级的治疗相关不良事件，表明该疫苗对于骨与软组织肉瘤的治疗的可行性与安全性良好。另一方面，于金玉等[9]指出，新型抗原疫苗，如合成长多肽疫苗、RNA疫苗和树突细胞疫苗，均具有良好的安全性。然而，这些疫苗的开发仍处于初级阶段，缺乏标准化的筛选和制备流程；此外，由于肿瘤抗原在疾病进展和治疗过程中的异质性和动态变化，还存在免疫逃逸的问题。虽然肿瘤疫苗已取得初步进展，但广泛的临床应用还需通过早期临床试验来评估其安全性和耐受性，进行大规模临床试验以确立其治疗效果和潜在不良反应[10]。
4溶瘤病毒
溶瘤病毒是一类经过特殊设计的病毒，能够选择性地感染并杀死肿瘤细胞，对正常细胞造成的损伤小，其工作原理是通过复制自身来破坏肿瘤细胞，导致肿瘤细胞死亡，并释放新的病毒粒子[11]。此外，肿瘤细胞的死亡还可以触发免疫反应，吸引免疫系统细胞到达肿瘤部位，进一步增强对肿瘤的攻击。目前，在骨与软组织肉瘤的治疗中，溶瘤病毒的应用已经取得了一定的进展，研究者们正在探索不同类型的溶瘤病毒，如针对特定肿瘤标志物的溶瘤病毒，以增强其选择性和疗效。在临床研究中，改良溶瘤病毒T-VEC与伊匹单抗（抗CTLA-4单抗）的联合应用，在Ⅱ期研究中显示出优于单独治疗的疗效，表明溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂结合使用，可能在促进肿瘤治疗方面具有协同效应。此外，在一项Ib期研究中，T-VEC与帕普利珠单抗（抗PD-1单抗）联合治疗对进展期黑色素瘤(Ⅲb~Ⅳ期）显示出较好的治疗效果，总体肿瘤反应率达到62%，完全反应率为33%[12]。颜婷婷等[13]通过将BiTE全长序列克隆到病毒糖蛋白和聚合酶基因之间，生成了一种新型的VSVΔ51/BiTE溶瘤病毒，并在小鼠骨肉瘤模型中评估了其治疗效果。研究结果表明，与VSVΔ51相比，VSVΔ51/BiTE在抑制肿瘤生长方面更为有效，导致肿瘤内T细胞活性的显著增加。具体来说，VSVΔ51/BiTE能够显著增强肿瘤浸润T细胞的增殖能力和活性，包括提高CD107a表达以及增加干扰素-γ的产生。与传统免疫疗法不同，溶瘤病毒对包括马拉巴病毒和囊泡性口炎病毒在内的多种肉瘤细胞表现出较高敏感性。这种特性使溶瘤病毒有望成为治疗骨肉瘤等多种恶性肿瘤的有效方案。此外，溶瘤病毒能够针对多样的肉瘤细胞类型进行治疗，并能够激活肿瘤局部的免疫应答，为肿瘤治疗开辟了新的途径。
5过继性免疫治疗
采用过继性免疫治疗策略，可以调动患者自身的免疫系统主动识别并消灭肿瘤细胞，其核心在于动员患者的免疫力对抗肿瘤。临床已显示出在癌症治疗方面的巨大潜力，特别是嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T）疗法，可通过识别肿瘤抗原并激活T细胞，精确消灭肿瘤细胞，不仅有助于控制肿瘤的原发部位，还能在患者体内形成长期的免疫记忆，显著降低复发的可能性[14]。在临床研究方面，一项针对人表皮生长因子受体2的CAR-T细胞治疗肉瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，患者整体中位生存期达到了10.3个月，ORR为24%，表明该疗法在患者中具有良好的耐受性，并且没有剂量限制的毒性反应。目前，还有其他针对不同靶点如B7-H3和GD-2的CAR-T疗法针对肉瘤的临床试验正在进行中，其研究和治疗实践表明，过继性免疫治疗，尤其是CAR-T疗法，在对抗肿瘤细胞方面具有重要的治疗价值，能够为患者提供精准且有效的治疗选择，同时带来长期的免疫保护，减少肿瘤的复发风险[15]。
6讨论
综上所述，免疫治疗作为一种新的治疗方法，通过激活机体自身免疫系统，针对肿瘤细胞展开攻击，取得了一系列令人振奋的研究进展。在免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂、过继性免疫治疗、肿瘤疫苗等新型治疗策略的应用成果斐然，为骨与软组织肉瘤的治疗带来了新的思路和机遇。然而，免疫治疗在骨与软组织肉瘤中仍面临着许多挑战，包括耐药性、治疗不良反应以及部分患者耐受性等问题，临床研究还需更深入地理解肿瘤微环境、免疫细胞的相互作用机制，以寻找更为切实可行的治疗方案。
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骨与软组织肉瘤的免疫治疗进展研究论文
人参与 2024-10-28 10:55:26 分类 : 医学 点这评论 作者：团论文网 来源：https://www.tuanlunwen.com/
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