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【摘要】脑小血管病（CSVD）是一组由不同病因造成的临床症状和影像学表现相似的疾病，它主要影响着脑内的小动脉及小静脉等高级血管网。目前，CSVD的病理生理机制仍不完全清楚，但动脉粥样硬化（AS）是众所周知的脑部血管疾病的主要病理机制之一，而血脂在AS的发病机制中又起着非常重要的作用。随着大量学者的深入研究，目前认为血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）及其相关传统血脂指标与CSVD联系密切。此研究从AIP与CSVD的发生发展入手，深入探讨了AIP及相关传统血脂指标与CSVD各分型之间的相关性，整合CSVD影像学总负荷来体现CSVD的严重程度，进一步探讨AIP及传统血脂指标与CSVD总负荷的相关性，最终确定了AIP与CSVD严重程度的相关性。本文对AIP及其相关传统指标与CSVD总负荷的相关性研究进展做一综述，全面阐述了血脂对CSVD总负荷的影响，为临床建立CSVD总负荷综合性评价指标提供新依据。
【关键词】血浆致动脉粥样硬化指数脑小血管病脑小血管病总负荷血脂综述
脑小血管病（CSVD）是一种缓慢进展的脑部血管疾病，研究表明，随着中国老龄化现象的日益加重，CSVD的发病率也在逐年上升。众所周知，CSVD对人类的生命和健康具有严重的危险性，它会引起意识功能障碍、痴呆、抑郁症、步态障碍、卒中危险性上升等，并且也是卒中后转归不良的重要原因之一[1-2]。目前，国内外大多关于单一血脂相关指标与CSVD的报道，而综合性血脂指标相对较少。本文通过引用新的综合性血脂指标血浆致动脉粥样硬化指数（AIP），拟为CSVD总负荷提供新思路、新方法。
1 AIP
近年来，动脉粥样硬化（AS）性血脂异常的血脂谱在脑血管疾病中变得越来越重要。有学者将甘油三酯（TG）与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）比值的对数转换值[log（TG/HDL-C）]定义为AIP，即以单一数字反映这种脂质分布的指数。
国内外已有大量研究报道，AIP与心血管疾病密切相关，其对冠状动脉疾病风险评估的价值常优于常规脂质图谱[3]。在心脏血管介入的治疗中，AIP被发现是影响心肌梗死溶栓试验血流的重要标志物。并且，随着高AIP时间的累计，心肌梗死的风险也会增加，这也进一步强调了在生命早期控制AS性血脂异常的重要性。
近期多数学者对于AIP在其他领域的研究也在逐步深入。神经系统方面：Sazak等[4]发现AIP与贝尔麻痹诊断后的晚期面瘫相关，可作为其不良预后指标；呼吸系统方面：Yldrm等[5]发现定期检查新型冠状病毒感染（COVID-19）患者的AIP水平可以改善对这些患者的管理并防止他们疾病的恶化，并且姚嘉琦等[6]也发现其对哮喘预测的价值比TG更高；炎症及肿瘤方面：潘阳等[7-8]分别提出了AIP是急性胰腺炎的独立危险因素及AIP可作为前列腺癌的预测参数的研究结果；甚至在维生素方面，Ban等[9]也能发现AIP与我国2型糖尿病患者维生素D缺乏有关。
目前，不少学者也已逐步展开了AIP对于脑血管方面的研究。Yu等[10]通过研究证明了非传统血脂指标AIP是颅内和颅外动脉粥样硬化性狭窄的有效预测因子，它可能是预测这部分区域动脉狭窄的重要危险因素；随着对其进一步的研究，国内已有报道称AIP与脑动脉狭窄的严重程度也存在着密切的相关性，狭窄的程度越严重，其造成狭窄的范围越广，对人体的损伤也就越大[11]。众所周知，脑血管狭窄会造成缺血性脑血管病，尹杰等[12]也早已发现AIP对短暂性脑缺血发作具有极高的临床应用价值。国外学者已充分证明，高AIP与CSVD具有明显的相关性[13]。
2 CSVD影像学总负荷
CSVD是一种“动态”和“全脑”性的疾病，而不仅仅是一个个脑部病变的简单总和。CSVD具有这种特点的原因可能是它的不同分型都存在着一些共同的病因。并且，虽然在疾病发生的开始阶段一些病理改变是可逆转的，但随着血管及其相关组织损伤的程度不断加深，这种病理改变也在慢慢地恶化并最终变得不可逆转。由于很难在体内观察CSVD的病理改变，目前CSVD的诊断主要依靠磁共振成像（MRI）检查，在MRI上主要表现为腔隙性梗死（LI）、脑白质高信号（WML）、脑微出血（CMBs）、扩大的血管周围间隙（EPVS）及脑萎缩（BA）等，而这些影像学表现有时是单独出现，而有时却是多项同时出现的。
目前国内外对CSVD总负荷的评估尚无统一有效的方法。先前对于CSVD一些特征的定义和术语的使用上是存在显著差异的，这些差异很可能会使研究者们对先前的研究结果产生疑问。因此，在CSVD研究中术语的标准化使用一直是被大家所期待的。令人鼓舞的是，2014年Staals等[14]提出了一种综合影像学评估方法来评估CSVD的严重程度，该方法结合了4个影像学特征：LI、WML、CMBs和EPVS进行统一评分，称为CSVD的总负荷。这个评估方法的有效性和实用性得到了大家的广泛认可。
CSVD总负荷的经典影像学评分方法具体如下：（1）对于LI的评分，记录各层腔隙性病变总共的数量≥1个腔隙灶计1分。（2）对于WML的评分，选定Fazekas分级标准来评价WML严重程度，选取中重度的WML评为1分。（3）对于CMBs的评分，当皮质和皮质下区域的交界处或深部灰质和白质≥1个CMBs病灶时评为1分。（4）对于EPVS的评分，根据EPVS在基底节区或半卵圆中心层面的数量进行分级，选取中度级以上EPVS记为1分。
3 AIP与CSVD的发生发展
3.1 AS
AS是连接AIP和CSVD的主要机制。AIP作为一个稳态的血脂指标，它反映了AS性血脂异常，对于评估动脉硬化水平及其进展存在着一定的临床价值。当低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）大量存在时，其极易被氧化，形成泡沫细胞，加速AS形成；TG与HDL-C也有助于AS进展，而颅内、外AS性血管狭窄又可诱导大脑弥漫性低灌注，发展为CSVD。
3.2胰岛素抵抗（IR）
IR在CSVD的发生和发展等方面均起到了重要的作用，因此，其对CSVD的诊断及治疗具有一定的预测价值。AIP与IR密切相关，TG的升高及低HDL-C均是IR的独立预测因子。在最近的一项研究中，更加强调了AIP是如何预测IR，并建议将其应用于临床[15]。同时，高脂血症（HLD）也与IR密切相关：这可能是由于白色脂肪组织（WAT）的代谢活动导致的，而WAT越多，产生的瘦素就越多，可引起外周高瘦素血症和中枢性低瘦素血症，最终导致高血糖、高胰岛素血症、HLD和炎症。
3.3内皮功能障碍
有研究显示，缺血性血脂异常通常伴有IR。TG/HDL比率（THR）可被用作IR的指标，并与其他IR标记物有很好的相关性[16]。由此，有理由推断：高AIP的人群同时具有如IR的高负荷，可能患有亚临床炎症。在此条件基础上会发生脂质的过氧化或细胞、DNA的损伤，可进一步影响内皮，导致内皮功能障碍，随后导致血脑屏障破坏、类淋巴清除通道的受损及AS，从而加速CSVD病变进展。
3.4 AIP与CSVD共同的危险因素
3.4.1高血压
在当今快节奏、高压力的生活环境中，高血压已经成为全球范围内的一大健康问题，对人类的健康和生命造成了极大的威胁。而AIP与高血压之间联系紧密，有研究发现AIP、高TG和低HDL-C与高血压呈正相关[17]。如前所述，高AIP是由高TG和低HDL-C驱动的，这为AS的发展提供了理想的条件。
3.4.2高血脂
在临床实践中，高血压和血脂异常经常是共同出现的，常常表现为TG、总胆固醇（TC）和LDL-C的异常增加，而HDL-C的异常减少。血压的进行性升高和高血压患病率往往与血清脂质浓度升高有关，而发生这种情况的原因可能是高血压和血脂异常具有共同的病理生理机制，例如肥胖和异常脂肪组织会释放脂肪细胞因子，动脉血管壁的结构和功能受到了血脂异常的影响，导致AS，从而使血压失调。
4 AIP相关传统血脂指标与CSVD分型之间的相关性
4.1血脂与CSVD分型的相关性
由上所述可见，血脂与CSVD病密切相关。有研究表明，内脏脂肪分布是CSVD的重要促成因素，它可能是预防CSVD的潜在治疗目标[18]。也有研究证明，血脂水平与LI有一定程度的相关性，HLD-C可认为是老年LI近期复发率的高危预测因素[19]。而对于CMBs而言，血脂在CMBs患者血清中存在着异常的表达，它与CMBs发病及病情进展密切相关，这也可能是预测急性脑梗死患者CMBs的发生、严重程度及预后的一个有力指标。
4.2 TG与CSVD分型的相关性
TG是CSVD血管病变的独立危险因素。它对LI的发生具有显著影响，尤其在中脑区EPVS及基底节区重度EPVS中更明显。TG水平升高可用于急性LI病情的评估，它可能预示着急性LI早期神经功能的恶化，为预防病情的进展提供有效指导。
既往研究已充分证明，TG与CMBs的发生呈负相关[20]。低TG水平与脑出血风险增加及深部或幕下CMBs的存在相关。这为脂质组分，特别是TG在脑出血病因学中的作用提供了新的见解。也有研究表明，TG与WML具有相关性[21]。
4.3 HDL-C与CSVD分型的相关性
HDL-C升高可能是单侧陈旧性LI复发性卒中的独立预测因子，这说明可以通过普遍提高HDL-C水平来进行脑卒中二级预防的相关临床试验。而它们存在这种关系的原因可能与HDL-C的不同功能特性及大小有关，例如，相关证据表明，小到中型的HLD-C，而不是大型HLD-C，与脑卒中风险呈负相关。
影响脑梗死患者CMBs的高危因素主要有TG、LDL-C、HDL-C、空腹血糖、血尿酸，其中HLD-C与CMBs的相关性研究更为突出。大量研究说明，低HLD-C水平与深部CMBs密切相关，其为CMBs的危险因素，甚至有研究者提出HLD-C水平可影响CMBs的分布部位[22-23]。因此，当脑梗死患者的HLD-C较低时，就应该高度警惕CMBs了。这时，对该患者及时进行MRI检查以确诊并拟定一个符合该患者的诊疗计划来降低脑内出血的风险是有必要的。
4.4 TG/HDL-C与CSVD分型的相关性
在一些研究中，老年患者的各种血脂指标都有所下降，其中TG和TG/HDL-C比值下降更为显著，这可能与高THR及颅内AS的发展之间的正相关性有关[24]。而THR越高，脑梗死后出血的风险率可能就越低。已有研究表明，高TG/HDL-C与CSVD总体负担密切相关[25]。
5小结与展望
AIP概念的出现极大地改变了心脑血管疾病的研究领域，它通过对传统血脂指标简单的数学计算，更加深化了实验室中血脂异常相关指标在临床中的应用。然而，自AIP提出以来，在迄今为止的研究中可证明AIP与心血管相关疾病息息相关，与脑血管疾病的研究却相对较少，特别是CSVD总负荷。另一方面，虽然目前大家对于CSVD影像学的评分比较认可，但国内外对CSVD总负荷仍尚无统一有效地评估方法，因此对CSVD的生物学标志物的研究仍需进一步深入。
在今后的临床工作中，可以依据AIP的结果分析，对脑血管病高危人群进行分类，更早识别出需要进行MRI检查的人群，阻断其疾病的进展。这对CSVD的早期识别及明确诊断提供了新思路，对临床治疗具有重要的指导意义。
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